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6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-D]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺

用途

YM-201636 是高效选择性的 PIKfyve 抑制剂,IC50 值为 33 nM。YM-201636 也抑制 p110α,IC50 为 3.3 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
371942-69-7

[ 中文名 ]:
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺

[ 英文名 ]:
YM201636

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Unable to generate chemical name
cc-386
YM-201636

生物活性

[ 描述 ]:

YM-201636 是高效选择性的 PIKfyve 抑制剂,IC50 值为 33 nM。YM-201636 也抑制 p110α,IC50 为 3.3 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PIKfyve

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PIKfyve:33 nM (IC50)

p110α:3.3 μM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

用YM-201636急性处理细胞显示PIKfyve途径参与内体转运的分选,抑制导致晚期内体区室的积累和逆转录病毒出口的阻断。发现PIKfyve的酵母直向同源物Fab1对YM-201636不敏感(IC50>5μM)。 YM-201636即使在10μM时也不抑制IIγPtdInsP激酶,并且抑制小鼠IαPtdInsP激酶,IC50>2μM[1]。 YM-201636几乎完全抑制基础和胰岛素激活的2-脱氧葡萄糖摄取,剂量低至160 nM,净胰岛素反应的IC50 = 54 nM。 YM-201636还完全抑制IA-PI3-激酶的胰岛素依赖性激活[2]。在低剂量(10-25nM)下,YM-201636优先抑制PtdIns5P而不是PtdIns(3,5)P2产生,而在较高剂量时,两种产物被类似地抑制。与PtdIns(3,5)P2合成相比,160nM的YM-201636抑制PtdIns5P合成两倍[3]。用YM-201636处理的MDCK细胞在细胞内积累紧密连接蛋白claudin-1。 YM-201636治疗阻断了claudin-1/claudin-2的连续循环并延迟了上皮屏障的形成[4]。

[激酶实验]

在3T3L1脂肪细胞血清饥饿和胰岛素刺激后，澄清含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解物，然后用抗PIKfyve抗体进行免疫沉淀。将洗过的珠子与100μMPtdIns混合，并用YM-201636（100nM）或载体在测定缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 7.5,1mM EGTA和10mM MgCl 2）中预孵育15分钟。激酶测定（50μL终体积）在37℃下用15μMATP和[γ-32P] ATP（30μCi）进行15分钟。提取脂质，点样在TLC玻璃板（250μm）上，用氯仿/甲醇/水/氨溶剂系统分离并通过放射自显影检测[2]。

[细胞实验]

将YM-201636溶解在DMSO中并用DMEM稀释，并以800nM的终浓度加入细胞中。用YM-201636或DMSO对照处理细胞2小时。对于TER测量，将细胞以汇合的方式电镀在Transwell可渗透的聚酯过滤器（0.4μm孔径）上，表面积为0.33cm 2。在TER测量之前，培养基每2-3天更换一次并培养细胞7天[4]。

[参考文献]

[1]. Jefferies HB, et al. A selective PIKfyve inhibitor blocks PtdIns(3,5)P(2) production and disrupts endomembrane transport and retroviral budding. EMBO Rep, 2008, 9(2), 164-170.

[2]. Ikonomov OC, et al. YM-201636, an inhibitor of retroviral budding and PIKfyve-catalyzed PtdIns(3,5)P2 synthesis, halts glucose entry by insulin in adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2009 May 8;382(3):566-70.

[3]. Sbrissa D, et al. Functional dissociation between PIKfyve-synthesized PtdIns5P and PtdIns(3,5)P2 by means of the PIKfyve inhibitor YM-201636. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Aug 15;303(4):C436-46.

[4]. Dukes JD, et al. The PIKfyve inhibitor YM-201636 blocks the continuous recycling of the tight junction proteins claudin-1 and claudin-2 in MDCK cells. PLoS One. 2012;7(3):e28659.

[相关活性小分子]