MMRi62

MMRi62,一种针对MDM2-MDM4(肿瘤抑制基因p53的负调节因子)的铁蛋白脱羧症诱导剂。MMRi62显示出对胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的P53非依赖性促凋亡活性,并诱导自噬。MMRi62诱导铁蛋白脱失,导致活性氧增加和铁蛋白重链(FTH1)溶酶体降解。MMRi62还导致突变型p53的蛋白酶体降解,还抑制体内原位异种移植PDAC小鼠模型,具有KRAS和TP53.12[1][2]的高频突变特征。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Ferroptosis

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

62百万里亚尔通过诱导细胞死亡抑制胰腺导管腺癌细胞 (PDAC)的增殖、克隆和球形生长[1]。 MMRi62(3 nM-100μM；4小时)与 平方毫米和 中密度4的环环异质二聚体结合,Kd公司值为 1.39μM[2]MMRi62(10 nM-1μM；72小时)诱导白血病细胞凋亡,抑制白血病细胞的 国际50分别为 0.34μM(HL60)和 0.22μM(HL60VR)[2]MMRi62(5μM,10μM；24小时)以剂量依赖性的方式降低 MDM2B型自泛素化,增加 中密度4泛素化[2]. 62百万里亚尔是 第3页连接酶修饰剂,能够将底物偏好从 平方毫米切换到 MDM4[2]MMRi62(5μM；24,72小时)诱导细胞凋亡,不依赖于 p53基因[2]Western Blot分析[2]细胞系：携带MV4-11细胞的WT-p53；293个转染MDM2B和MDM4的细胞浓度：2、2.5、5、10、40、80、160μM培养时间：24小时结果：在2μM条件下24小时,携带wt-p53的MV4-11细胞中PARP蛋白的裂解和caspase-3的激活水平增加。MDM2B自身泛素化降低,MDM4泛素化在5μM和10μM下24小时。在5μM下诱导NALM6细胞中MDM4蛋白的MDM2依赖性降解。细胞增殖测定[2]细胞系：原发性AML患者细胞、NALM6细胞和NALM6shp53细胞浓度：1、10、25和50µM培养时间：24小时和72小时结果：在24小时时诱导NALM6的细胞凋亡,在72小时时诱导原发性ALL患者细胞凋亡。

62百万里亚尔在原位异种移植 偏微分方程组小鼠模型中显示出抗肿瘤活性,通过抑制 编码a4和突变型 p53基因下调,抑制小鼠的肿瘤生长[1]。 62百万里亚尔也完全消除原位肿瘤的转移[1]。

[1]. Li J, et al. Small-Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53. Mol Cancer Ther. 2022 Apr 1;21(4):535-545.  

[2]. Lama R, et al. Small molecule MMRi62 targets MDM4 for degradation and induces leukemic cell apoptosis regardless of p53 status. Front Oncol. 2022 Aug 5;12:933446.