AVE-8134
AVE-8134用途
AVE-8134 是 PPARα 的有效激动剂,对人体和啮齿类动物的 PPARα 的 EC50 值分别为 100 和 3000 nM。
AVE-8134名称
AVE-8134生物活性
[ 描述 ]:
AVE-8134 是 PPARα 的有效激动剂,对人体和啮齿类动物的 PPARα 的 EC50 值分别为 100 和 3000 nM。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
PPARα:100 nM (EC50, Human PPARα)
[体外研究]
AVE8134是一种完整的PPARα主导的PPAR激动剂,但对PPARδ没有活性[1]。在HUVEC中,AVE8134(1μM)增加Ser-1177-eNOS磷酸化但不增加eNOS表达。在单核细胞中,AVE8134(10μM)增加CD36和巨噬细胞清道夫受体1的表达,从而增强氧化LDL的摄取[2]。
[体内研究]
在雌性hApo A1小鼠中,AVE8134(130mg/kg /天,po持续12天)剂量依赖性地降低血浆甘油三酯,并增加血清HDL-胆固醇,hApo A1和小鼠Apo E水平。在雌性ZDF大鼠中,AVE8134(3-30mg/kg/d,持续2周)改善胰岛素敏感性指数。在糖尿病前期雄性ZDF大鼠中,AVE8134(10mg/kg /天,持续8周)产生与罗格列酮相当的抗糖尿病作用,而没有PPARγ介导的对体重和心脏重量的不利影响。在雄性ZDF大鼠中,AVE8134(20mg/kg/d,持续12周)使靶基因LPL和PDK4的mRNA水平在肝脏中增加约20倍,并且与罗格列酮没有相关作用[1]。在MI后大鼠中,AVE8134(3mg/kg和10mg/kg)剂量依赖性地改善心输出量,心肌收缩力和松弛并降低肺和左心室重量和纤维化。在AVE8134处理可降低血浆proBNP和精氨酸,并增加血浆瓜氨酸和尿NOx /肌酐比率。在DOCA大鼠中,AVE8134(3mg/kg/d)可预防高血压,心肌肥大和心脏纤维化的发展,并改善内皮功能障碍。在旧的SHR中,使用低剂量的AVE8134(0.3 mg/kg/d)治疗可改善心脏和血管功能,并在不降低血压的情况下延长预期寿命。 AVE8134可减少成年大鼠心肌细胞中去氧肾上腺素诱导的肥大[2]。
[动物实验]
将雄性ZDF大鼠治疗8周。食物消耗和体重每周测量两次。另外的对照组的饮食量被限制在低于AVE8134组的估计消耗量的水平:起始值是第一周7g食物/ 100g体重并且比适应8g / 100g体重。该对照组的食物分为两部分,每天开启和关闭两次,除了在测量禁食血糖,胰岛素和口服葡萄糖耐量试验之前,所有其他组都可以自由获取食物。治疗两周后,进行口服葡萄糖耐量试验(oGTT)。简而言之,在禁食过夜后,在06:30至07:00之间用药物或载体处理动物,2小时后以5mL / kg的体积口服葡萄糖(2g / kg),抽取血液。在葡萄糖给药后0,30,60,90,120和180分钟,从尾部尖端使用玻璃毛细管。血糖指数(GI)计算为oGTT期间葡萄糖反应的曲线下面积(AUC)。口服葡萄糖负荷(0分钟)之前的血糖浓度定义为AUC计算的基线。
[参考文献]
[相关活性小分子]
AVE-8134物理化学性质
[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3
[ 沸点 ]:
554.1±60.0 °C at 760 mmHg
[ 分子式 ]:
C22H23NO5
[ 分子量 ]:
381.422
[ 闪点 ]:
288.9±32.9 °C
[ 精确质量 ]:
381.157623
[ LogP ]:
4.50
[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C
[ 折射率 ]:
1.577
[ 储存条件 ]:
2-8℃
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