Skp2 inhibitor 1

Skp2抑制剂1(化合物14i)是针对Skp2-Cks1相互作用的有效且选择性的Skp2抑制剂,IC50为2.8μM。Skp抑制剂1具有抗癌活性[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> E1/E2/E3酶

Growth arrest-specific protein 6(Gas6)-Cell Cyclin Kinase Subunit 1(Cks1) [1]IC50：2.8 μM(Growth arrest-specific protein 6,Gas6; Cell Cyclin Kinase Subunit 1,Cks1)[1]

Skp2抑制剂1(2.8μM,72小时) 干扰 Skp2−Cks1相互作用,对 PC-3和 MGC-803细胞的 IC50值分别为 4.8微米和 7.0μM[1]Skp2抑制剂1(10μM,48小时) 抑制 PC-3和 MGC-803细胞的增殖和迁移,诱导细胞在 S期阻滞并促进细胞凋亡[1] 细胞活力测定[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：0-10μM孵育时间：72小时结果：针对IC50值为2.8μM的Skp2−Cks1相互作用,以及针对IC50分别为4.8和7.0μM的PC-3和MGC-8030细胞。细胞凋亡分析[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：2.5μM,5μM,10μM孵育时间：0-48 h结果：以剂量依赖的方式导致细胞周期S期阻滞,并以剂量依赖性的方式诱导细胞凋亡,如核碎裂、浓缩和细胞收缩。细胞增殖测定[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：0.5μM,1μM,2μM培养时间：10天结果：以剂量依赖的方式抑制集落形成能力。细胞迁移测定[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：2.5μM,5μM,10μM孵育时间：48小时结果：以剂量依赖的方式抑制迁移。细胞侵袭测定[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：0.5μM,1μM,2μM孵育时间：48小时结果：以剂量依赖性方式抑制侵袭。蛋白质印迹分析[1]细胞系：PC-3,MGC-803浓度：2.5μM,5μM,10μM孵育时间：0-48小时结果：以剂量依赖的方式抑制Skp2的蛋白水平,以时间依赖的方式恢复p21和p27的表达。

Skp2抑制剂1(10 mg/kg；25 mg/kg、50 mg/kg腹腔注射/2.天,21天) 在 NOD-SCID小鼠异种移植模型中显著抑制肿瘤生长且没有明显毒性。此外,Skp2抑制剂1(50mg/Kg/2天) 处理完全抑制肿瘤生长[1] Skp2抑制剂1通过抑制 Skp2信号通路降低肿瘤恶性程度,并上调肿瘤组织中细胞凋亡的比例[1] 动物模型：NOD-SCID小鼠中PC-3和MGC-803细胞的异种移植物模型[1]。剂量：10 mg/kg；25 mg/kg,50 mg/kg给药：腹膜内注射(i.p.)结果：10、25和50 mg/kg对肿瘤生长的抑制率分别为55.68、71.86和90.42%,无明显毒性。

[1]. Zhang K, et al. Discovery of Novel 1,3-Diphenylpyrazine Derivatives as Potent S-Phase Kinase-Associated Protein 2 (Skp2) Inhibitors for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2023 Jun 8;66(11):7221-7242.