c-Kit-IN-3

c-Kit-IN-3 (Compound 18) 是一种有效的 c-KIT 激酶抑制剂,对c-KIT wt 和 c-KIT T670I 的 IC50 分别为 4 nM 和 8 nM。c-Kit-IN-3 对近膜结构域中的大多数功能获得性突变,ATP 结合口袋中的抗药性突变以及激活环显示出强大的效力。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

IC50: 4 nM (c-KIT kinase)[1]

c-Kit-IN-3(化合物18；0.1-10μM；6天；原发性GIST患者细胞)表现出剂量依赖性抗增殖作用[1]。c-Kit-IN-3(0.01-1μM；24小时；GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞)处理诱导剂量依赖性细胞凋亡死亡(通过检查切割的PARP和切割的半胱天冬酶3))[1]。c-Kit-IN-3(0.01-1μM；24小时；GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞)处理使所有这三种细胞中的细胞周期停滞到G0/G1期。线[1]。c-Kit-IN-3(0-1μM；24小时)分别阻断c-Kit pY703,pY719和pY823在GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞中的自磷酸化。浓度为30nM并抑制下游信号传导介质pAKT(T308/S473),pS6(S235/236)和pERK(T202/204)[1]。c-Kit-IN-3有效抑制CSF1R(IC50:18 nM),PDGFRα(IC50:25 nM),RET(IC50:34 nM)的活性,并且它相对不太有效地抑制DDR1(IC50:135 nM),FLT4(IC50:121 nM)和PDGFRβ(IC50:97 nM)[1]。c-Kit-IN-3(0.006μM-1.37μM)有效抑制c-Kit依赖性GIST癌细胞的生长,如GIST-T1(IC50:0.006μM)；GIST-882(IC50:0.013μM)；GIST-T1-T670I(IC50:0.011μM)；GIST-5R(IC50:0.073μM)；GIST-48B(IC50:1.37μM)[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：原发性GIST患者细胞浓度：0.1μM,0.3μM,1μM,3μM,10μM孵育时间：6天结果：抑制原发性GIST患者细胞的增殖。细胞周期分析[1]细胞系：GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞浓度：0.01μM,0.03μM,0.1μM,0.3μM,1μM孵育时间：24小时结果：在所有这三种细胞系中阻止细胞周期进入G0/G1期。细胞凋亡分析[1]细胞系：GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞浓度：0.01μM,0.03μM,0.1μM,0.3μM,1μM孵育时间：24小时结果：诱导剂量依赖性细胞凋亡死亡。蛋白质印迹分析[1]细胞系：GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞浓度：0.01μM,0.03μM,0.1μM,0.3μM,1μM孵育时间：24小时结果：降低自身磷酸化GIST-T1,GIST-T1-T670I和GIST-5R细胞中的c-KIT pY703,pY719和pY823分别为。

c-Kit-IN-3(化合物18；40-100mg/kg；口服强饲法；每日；持续11天；持续4周；雌性BALB/c-nu小鼠)治疗剂量依赖性地抑制BaF3-tel-c-Kit-T670I肿瘤进展并且以100mg/kg/天的剂量表现出几乎100%TGI(肿瘤生长抑制)。并且不影响动物体重[1]。动物模型：携带已建立的BaF3-tel-C-KIT-T670I肿瘤异种移植物的雌性BALB/C-nu小鼠[1]剂量：40mg/kg,100mg/kg给药：口服强饲法；每日；持续11天结果：剂量依赖性地抑制BaF3-tel-C-KIT-T670I肿瘤进展,并且以100mg/kg/天的剂量表现出几乎100%的TGI(肿瘤生长抑制)。

[1]. Wu Y, et al. Discovery of 2-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)acetamide (CHMFL-KIT-64) as a Novel Orally Available Potent Inhibitor against Broad-Spectrum Mutants of c-KIT Kinase for Gastrointestinal Stromal Tumors. J Med Chem. 2019 Jul 11;62(13):6083-6101.