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SLV-2436

SLV-2436用途

SLV-2436 是一种高效且 ATP 竞争性的 MNK1 和 MNK2 抑制剂,IC50 分别为 10.8 nM 和 5.4 nM。

SLV-2436名称

[ CAS 号 ]:
2095704-43-9

[ 中文名 ]:
SLV-2436

[ 英文名 ]:
SEL-201

SLV-2436生物活性

[ 描述 ]:

SLV-2436 是一种高效且 ATP 竞争性的 MNK1 和 MNK2 抑制剂,IC50 分别为 10.8 nM 和 5.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MNK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MNK2:5.4 nM (IC50)

MNK1:10.8 nM (IC50)

[体外研究]

为了确认SLV-2436(SEL201)的激酶组选择性,广泛的KINOMEscan竞争性结合测定以1μM进行,其包括450种不同的激酶。观察到的SLV-2436的结合特征显着集中在包含MNK1和MNK2的CAMK激酶家族中。 SLV-2436处理的KIT突变黑色素瘤细胞具有较低的致癌性和降低的转移能力[1]。

[体内研究]

为了研究SLV-2436(SEL201)的药效学特性,每12小时向小鼠施用5次连续口服剂量10,25和50mg/kg(每日两次的时间表)。在10mg/kg每日两次剂量,第五次给药后4小时,测定125ng/mL SLV-2436的低血浆浓度。然而,每天两次给药25和50 mg/kg,相当于50和100 mg/kg/d的SLV-2436,产生显着增加的剂量依赖性血浆暴露,达到平均水平1,299 ng/mL和2,075 ng /分别为mL。在24小时时间点,血浆中仍可检测到SLV-2436,在10,25和50 mg/kg每日两次治疗组中剂量依赖性浓度分别为9,73和124 ng/mL。口服(po)给予SLV-2436,剂量为50mg/kg,每天两次,即100mg/kg/d,持续37天,在小鼠中耐受良好[1]。

[细胞实验]

将每孔1000个HBL，MM61，MM111和M230细胞系接种在6孔板中，并使细胞粘附过夜。孵育过夜后，用DMSO（对照）或SLV-2436（5μM）处理细胞。 14天后，从孔中取出培养基，用0.5％（wt / vol）结晶紫在70％乙醇中染色细胞。在室温下孵育1小时后，洗涤染色染料，并通过GelCount计数菌落数。实验一式三份[1]。

[动物实验]

小鼠[1]在6周龄雌性CD-1小鼠中评估SLV-2436的药代动力学特征。将SLV-2436新鲜溶解在DMSO中，然后通过口服（po; 5mg / kg）或iv（2mg / kg）途径在Captisol中稀释，以每1g体重10μL的体积给药。在8个时间点（5,15和30分钟以及1,2,4,6和24小时）处死动物并收获血液样品。收集血浆样品并储存在-80℃下用于进一步分析。为了评估SLV-2436的药效学特性，将10至16周龄雄性C57BL / 6小鼠分成对照组和3个给药组。给动物施用载体（DMSO + N，N-二甲基乙酰胺+ Captisol）或SLV-2436，剂量为10-，25-和50-mg / kg（新鲜溶解）。药物以每1g体重10μL的体积给药。每只动物接受总共5次剂量，每日两次（即每12小时）。每天评估一次体重。每个实验组的6只动物在最后第5次给药后的2个时间点（即4小时和24小时）支持样品采集，每个时间点3只动物。收集血浆样品并储存在-80℃下进行进一步分析[1]。

[参考文献]

[1]. Zhan Y, et al. MNK1/2 inhibition limits oncogenicity and metastasis of KIT-mutant melanoma. J Clin Invest. 2017 Nov 1;127(11):4179-4192.

[相关活性小分子]

6'-[(6-氨基-4-嘧啶基)氨基]-8'-甲基螺[环己烷-1,3'(2'H)-咪唑并[1,5-A]吡啶]-1',5'-二酮 | N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺 | Cercosporamide | ETC-206

SLV-2436物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₅ClN₄O

[ 分子量 ]:
350.8

[ 储存条件 ]:
2-8℃

SLV-2436

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