5-氯-2(1H)-吡啶酮 (2E)-(苯基-2-吡啶基亚甲基)腙

用途

JIB-04 是 Jumonji 组蛋白去甲基酶 (Jumonji histone demethylase) 广谱抑制剂，能抑制 JARID1A，JMJD2E，JMJD3，JMJD2A，JMJD2B，JMJD2C 和 JMJD2D 的活性，其 IC₅₀ 值分别为 230，340，855，445，435，1100 和 290 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
199596-05-9

[ 中文名 ]:
5-氯-2(1H)-吡啶酮 (2E)-(苯基-2-吡啶基亚甲基)腙

[ 英文名 ]:
JIB-04

[英文别名 ]:

jib-04
fd5031

生物活性

[ 描述 ]:

JIB-04 是 Jumonji 组蛋白去甲基酶 (Jumonji histone demethylase) 广谱抑制剂,能抑制 JARID1A,JMJD2E,JMJD3,JMJD2A,JMJD2B,JMJD2C 和 JMJD2D 的活性,其 IC50 值分别为 230,340,855,445,435,1100 和 290 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白去甲基化酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 230 nM (JARID1A), 445 nM (JMJD2A), 435 nM (JMJD2B), 1100 nM (JMJD2C), 290 nM (JMJD2D), 340 nM (JMJD2E), 855 nM (JMJD3)[1]

[体外研究]

与HBEC和PrSCs/PrEC相比,JIB-04对癌症与正常细胞的选择性一致,肺和前列腺癌细胞系的敏感性较高(IC50低至10 nM)。 JIB-04抑制细胞Jumonji脱甲基酶活性,Jumonji水平影响细胞中JIB-04的作用[1]。 JIB-04显着抑制GB细胞系和富含干细胞的培养物的增殖。 JIB-04发挥其对KDM5A的最大抑制活性,并调节参与癌细胞生长控制的基因的表达,并导致H3K4的高甲基化。此外,JIB-04(2500nM)激活自噬和凋亡途径并使PI3K失活。 JIB-04还与TMZ合作杀死GB细胞[2]。

[体内研究]

JIB-04可显着降低小鼠癌症引起的死亡率,延长生存期[1]。 JIB-04(60,40和20mg/kg,ip)在小鼠脑中达到生物活性浓度。原位GB异种移植模型显示JIB-04治疗小鼠的生存期较长,危险比为0.5 [2]。

[细胞实验]

对于细胞活力测定，将细胞以1500-3000个细胞/孔接种在96孔板中，并在第二天用增加剂量的化合物在4天内处理，并使用Promega的Cell Titer或Cell Titer-Glo试剂通过标准MTS测定评估其活力。。通过Spectra Max或FlouroStar Omega读板仪测量490nm和650nm处的吸光度或发光。将数据标准化为未处理的对照（100％存活率）。每个细胞系在2-5个独立测定中进行测试，每个测定包含4-8个重复。 IC50值使用DIVISA计算，DIVISA是一种内部开发的高通量软件，用于存储和分析药物敏感性测定。使用非线性回归模型绘制剂量 - 反应曲线，并从拟合曲线确定IC 50。报道了来自2-5个独立测定的平均IC 50，每个测定含有4-8个重复。

[动物实验]

对于异种移植物，将4-6周龄雌性裸鼠在标准条件下饲养在UTSW的清洁设施中。皮下注射200万个H358细胞或500万个A549细胞，并在监测下生长2-3周。当肿瘤达到约200mm 3时，开始治疗，体重和肿瘤体积匹配对（每个细胞系的每个治疗组n = 7）。药物或赋形剂通过腹膜内注射在10％DMSO 90％芝麻油中每周2至3次，以110mg / kg给予所有携带H358异种移植物的小鼠5周或通过管饲在12.5％Cremophor EL中每周3次， 12.5％DMSO，55mg / kg的含水悬浮液，含有A549异种移植物的小鼠。通过卡尺测量每周两次监测肿瘤体积。在治疗的五周期间称重并观察动物。在终点，通过CO 2窒息和颈椎脱位使小鼠安乐死，并收集血液，肿瘤和主要器官并称重。使用Excel软件在治疗组中进行配对，不等方差，单尾t检验。

[参考文献]

[1]. Wang L, et al. A small molecule modulates Jumonji histone demethylase activity and selectively inhibits cancer growth. Nat Commun, 2013. 4: p. 2035.

[2]. Banelli B, et al. Small molecules targeting histone demethylase genes (KDMs) inhibit growth of temozolomide-resistant glioblastoma cells. Oncotarget. 2017 Apr 4.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
472.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₃ClN₄

[ 分子量 ]:
308.765

[ 闪点 ]:
239.8±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
308.082886

[ PSA ]:
50.17000

[ LogP ]:
3.92

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.644

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble10mg/mL, clear

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport