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氯那法尼

氯那法尼用途

Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂,作用于 H-ras,K-ras 和 N-ras,IC50 分别为 1.9 nM,5.2 nM 和 2.8 nM。

氯那法尼名称

[ CAS 号 ]:
193275-84-2

[ 中文名 ]:
洛那法尼

[ 英文名 ]:
Lonafarnib

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Lonafarnib
[14C]-Lonafarnib
LonafarMib
Lonafarnib [usan]
Sarasar

氯那法尼生物活性

[ 描述 ]:

Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂,作用于 H-ras,K-ras 和 N-ras,IC50 分别为 1.9 nM,5.2 nM 和 2.8 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 法呢基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 1.9 nM (H-ras), 5.2 nM (K-ras), 2.8 nM (N-ras)[1]

[体外研究]

Lonafarnib(Sch66336)有效抑制全细胞中的Ha-Ras加工,并阻断表达活化的Ki-Ras蛋白的成纤维细胞和人肿瘤细胞系的反式生长特性[1]。与对照治疗相比,所有含有Lonafarnib(10μM)的治疗组均显示出显着更高水平的非芳基化H-Ras(116-137％)[2]。

[体内研究]

在小鼠,大鼠和猴子系统中,Lonafarnib(Sch66336)具有优异的口服生物利用度和药代动力学特性。在裸鼠中,Lonafarnib在多种人类肿瘤异种移植模型中表现出有效的口腔活性,包括结肠,肺,胰腺,前列腺和膀胱来源的肿瘤[1]。与媒介物处理的对照动物相比,单独的Lonafarnib(通过口服强饲法80mg/kg,每天一次)具有有限的抑制原位U87肿瘤的能力(T/C为0.67)。 XRT/Tem(2.5Gy /天,2天;通过口服管饲5mg/kg,XRT前90分钟)的组合被设计为在体内产生适度的肿瘤生长抑制(T/C为0.42)。同时使用Lonafarnib/XRT/Tem(通过口服强饲法,Lonafarnib 80 mg/kg,每日一次,XRT 2.5Gy /天,持续2天,以及在XRT前90分钟通过口服强饲法测定5 mg/kg),提供最强的生长减少(T/C为0.02)并且明显比XRT/Tem更有效(p <0.04),大多数动物在两周后表现出肿瘤体积减少(p <0.05)并且在4周后持续存在(p <0.05)[ 2]。

[激酶实验]

FPT活性通过测量[3H]法呢基从[3H]法呢基PPi向三氯乙酸可沉淀的Ha-Ras-CVLS的转移来确定。使用[3H]香叶基香叶基二磷酸和Ha-Ras-CVLL作为底物类似地测定GGPT-1活性[1]。

[细胞实验]

使用CellTiter96水性测定试剂盒。在96孔组织培养板中以5000个细胞/孔进行测定。在药物暴露后24小时照射平板并在XRT后96小时测定，每天施用新的药物处理。为了定量，将染料直接添加到每个孔中，根据制造商的建议洗涤板，并通过光密度确定细胞活力。使用学生T检验分析显着性。将12孔板接种100,000个细胞/孔。在接种后24小时开始药物治疗，并且每24小时更换培养基，总共96小时的药物暴露。在药物暴露24小时后照射平板。将来自一式三份处理组的细胞用胰蛋白酶消化并在照射后48小时使用Z1系列库尔特计数器计数，并与来自第1天计数的孔的细胞数（药物处理开始当天）进行比较。药物处理后的增殖相对于对照孔标准化，并表示为对照处理的％。使用学生T检验分析显着性[2]。

[动物实验]

小鼠[2] Lonafarnib每天给予一次，剂量为80mg / kg，每周两次称重，以确保准确给药。在XRT之前90分钟通过管饲法以5mg / kg给予替莫唑胺（Tem）。对于照射，将麻醉的小鼠置于铅屏蔽装置中，该装置仅限制对头部的辐射暴露。使用Gammacell 40辐照器以100rad / min的速度递送治疗（2.5Gy /天，持续两天）。对于体内组合实验，选择次优剂量的XRT / Tem以允许鉴定Lonafarnib的协同作用。

[参考文献]

[1]. Liu M, et al. Antitumor activity of SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic inhibitor of farnesyl protein transferase, in human tumor xenograft models and wap-ras transgenic mice. Cancer Res. 1998 Nov 1;58(21):4947-56.

[2]. Chaponis D, et al. Lonafarnib (SCH66336) improves the activity of temozolomide and radiation for orthotopic malignant gliomas. J Neurooncol. 2011 Aug;104(1):179-89.

[相关活性小分子]

氯那法尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
710.4±70.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
214.5-215.9° (monohydrate); mp 222-223°

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₁Br₂ClN₄O₂

[ 分子量 ]:
638.822

[ 闪点 ]:
383.5±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
636.050232

[ PSA ]:
79.53000

[ LogP ]:
5.03

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.630

[ 储存条件 ]:
-20℃

氯那法尼安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

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