BAY1238097

BAY1238097 是一种有效的、BET 与组蛋白 结合的选择性抑制剂,通过下调c-Myc水平及下游转录组,在AML (急性髓性白血病) 和MM (多发性骨髓瘤) 模型中表现出较强的抗增殖活性 (TR-FRET中测得的 IC50 值 <100 nM)。

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研究领域 >> 癌症

IC50: < 100 nM (BET in a TR-FRET assay)[1].

BAY 1238097在使用BET BRD4溴结构域1和衍生自组蛋白H4的乙酰化肽的TR-FRET测定中显示出强抑制活性(IC 50 <100nM)。在NanoBRET测定中,BRD4(IC50 = 63 nM),BRD3或BRD2(IC50 = 609 nM)和H4(IC50 = 2430 nM)之间的相互作用受到抑制[1]。 BAY 1238097在淋巴瘤模型中具有体外抗肿瘤活性。 BAY 1238097影响GCB DLBCL细胞的基因表达。在基因水平,143个探针(121个注释的转录物)被下调,71个(59个注释的转录物)被上调。 BTK,CCDC86,CCND2,CD19,CD27,FAIM,FCMR(FAIM3),IL7R,IRAK1,MAPK13,MYB,MYC,PDE4B,TNFRSF13B,TNFRSF17是最受下调的基因之一。除组蛋白编码基因外,上调的基因包括CCL5,CDKN2C,CD69,JUN和MKNK2 [2]。

BAY 1238097在AML模型THP-1,MOLM-13和KG-1中显示出强效,T/C在13％和20％之间。 BAY 1238097在人类IGH-细胞周期蛋白D1易位MOLP-8模型中的MM模型中也具有活性,T/C为3％。在该模型中,BAY 1238097在14天内施用10mg/kg时耐受良好,未测量体重减轻。 BAY 1238097对FGFR/MMSET易位模型NCIH929也具有活性,对于标准治疗来那度胺,T/C为19％,而T/C为49％。 BAY 1238097耐受性良好,以12 mg/kg施用9天(最大体重减轻6％)[1]。 BAY 1238097在淋巴瘤模型中具有体内抗肿瘤活性[2]。

小鼠[2]将严重联合免疫缺陷（SCID）雌性小鼠（9-12周龄）皮下接种到右侧腹中，悬浮于0.1mL基质胶或OCI-LY-中的5×106SU-DHL-8细胞/小鼠3个肿瘤碎片（3×3mm）。 BAY 1238097以10mL / kg口服给药。对于SU-DHL-8模型（8只小鼠/组），在肿瘤接种后第4天开始用BAY 1238097或媒介物对照进行治疗。 BAY 1238097每天施用12天，其最大耐受剂量（MTD）为15mg / kg。在肿瘤接种后第21天开始治疗OCI-LY-3肿瘤，小鼠随机分组，BAY 1238097治疗组（n = 7）每组98 mm3的中位肿瘤大小，车辆93 mm3对照组（n = 8）。 BAY 1238097以45 mg / kg的MTD使用间歇计划，每周两次，持续4周[2]。

[1]. Lejeune, P., et al. (2015) Abstract 3524: BAY 1238097, a novel BET inhibitor with strong efficacy in hematological tumor models. Cancer Research, 75(15 Suppl), 884.

[2]. Bernasconi E, et al. Preclinical evaluation of the BET bromodomain inhibitor BAY 1238097 for the treatment of lymphoma. Br J Haematol. 2017 Sep;178(6):936-948.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)