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(+)-SJ733

(+)-SJ733用途

(+)-SJ733 是临床上治疗疟疾的候选物，也是一个 Na⁺-ATPase PfATP4 抑制剂。

(+)-SJ733名称

[ CAS 号 ]:
1424799-20-1

[ 中文名 ]:
(+)-SJ733

[ 英文名 ]:
(+)-SJ733

[英文别名 ]:

VT3A7NA96K

(+)-SJ733生物活性

[ 描述 ]:

(+)-SJ733 是临床上治疗疟疾的候选物,也是一个 Na+-ATPase PfATP4 抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 跨膜转运 >> Na+/K+ATP酶

信号通路 >> 抗感染 >> 寄生物

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

Parasite, Na+-ATPase PfATP4[1]

[体外研究]

(+)- SJ733与恶性疟原虫感染的红细胞中的单个受体位点结合,对其生长抑制效力具有相同的亲和力(kd = 50nM)。 (+)-在任何临床前物种中测试的任何剂量的单剂量或重复剂量研究中,SJ733在体外广泛分析中未显示任何剂量的显着安全性责任或显着的安全性或耐受性负担(未观察到不良反应水平和最大耐受剂量> 240mg/kg,来自大鼠的7-d重复给药研究)。因此,(+)- SJ733的安全系数预计至少为43倍[1]。

[体内研究]

用(+)- SJ733处理恶性疟原虫感染的NOD-scidIL2Rγnull小鼠导致寄生虫的快速清除,其在最初24小时内耗尽80％并且在48小时内检测不到。 (+)- SJ733在NOD-scidIL2Rγnull小鼠模型中以四个连续的每日口服剂量给予体内恶性疟原虫3D70087/N9非常有效和有效,有效剂量为90％(ED90 1.9 mg/kg)暴露[ED90曲线下面积(AUCED90),1.5μM·h]优于青蒿琥酯(11.1 mg/kg; AUCED90未测定),氯喹(4.3 mg/kg; AUCED903.1μM·h)和乙胺嘧啶(0.9) mg/kg; AUCED905.μM⋅h)在同一型号中。当用ED90剂量治疗时,(+)-血液中的SJ733浓度在每次剂量后保持高于体外EC90的平均值6至10小时[1]。

[细胞实验]

将10mL异源培养悬浮液（2％血细胞比容），在不同寄生虫密度（104,105,106,107和108个寄生虫）中加入6孔板的每个孔中。（+） - 向每个孔中加入SJ733，使最终化合物浓度为1.8μM，相当于化合物的30×EC50。每个寄生虫密度使用三个孔。在恒定药物压力下，将板在37℃，90％N 2,5％O 2,5％CO 2气氛下孵育90天。每个孔的培养基每周更换3次，新鲜培养基含有30×EC50的化合物浓度。此外，每口井每周拆分一次（1：2）。通过将来自每个孔的一式四份40μL等分试样转移到384孔测定板中并通过先前描述的方法[1]确定寄生虫血症，每周监测寄生虫生长3次。

[动物实验]

（+） - SJ733的药代动力学在体重为267至291g的禁食过夜的雄性Sprague Dawley大鼠中进行研究。在给药前和给药后的整个采样期间，大鼠可随意获取水，并且在给药后4小时恢复食物的获取。（+） - SJ733以10分钟恒定速率输注（每只大鼠1.0mL，n = 3只大鼠）静脉内施用，并通过管饲法（10mL / kg，n = 3只大鼠）口服。 IV制剂由pH 7.4的等渗磷酸盐缓冲盐水组成，含有1％（w / v）羟丙基-β-环糊精，10％（v / v）乙醇，10％（v / v）丙二醇和40％（v / v））PEG400，而口服制剂是0.5％（w / v）羟丙基甲基纤维素，0.5％（v / v）苯甲醇和0.4％（v / v）吐温80的水悬浮液。保留制剂的等分试样用于分析给药的实际剂量。在给药后24小时的不同时间点收集动脉血样和总尿样[1]。

[参考文献]

[1]. Jiménez-Díaz MB, et al. (+)-SJ733, a clinical candidate for malaria that acts through ATP4 to induce rapid host-mediated clearance of Plasmodium. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 16;111(50):E5455-62.

[相关活性小分子]

(+)-SJ733物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
599.0±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₁₆F₄N₄O₂

[ 分子量 ]:
468.40

[ 闪点 ]:
316.0±30.1 °C

[ LogP ]:
3.80

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.591

[ 储存条件 ]:
-20°C，密闭，干燥

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