化合物 T24751

S116836是一种口服有效的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可阻断野生型和T315I BCR-ABL。S116836能有效抑制BCR-ABL的磷酸化并诱导细胞凋亡。S116836抑制WT和T315I突变型BCR-ABL肿瘤的生长,不会引起明显的心脏毒性。S116836还抑制SRC、LYN、HCK、LCK和BLK,以及受体酪氨酸激酶,如FLT3、TIE2、KIT、PDGFR-β。抗肿瘤活性[1][2][3]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

Bcr-AblWT

Bcr-AblT315I

S116836(0.01-1μM；24小时)显著降低BaF3/WT和BaF3/T315I细胞的细胞增殖(IC50值分别为0.05μM和0.20μM)[1]。S116836(0.01-1μM；24小时)显著下调BaF3/WT细胞中p-BCR-ABL的表达水平[1]。S116836(0.01-1μM；24小时)显著下调伊马替尼耐药BaF3/T315I细胞中p-BCR-ABL的表达水平[1]。S116836(0.01-1μM；24小时)显著下调BaF3/WT和BaF3/T315I细胞中p-Crkl和p-STAT5(BCR-ABL下游信号蛋白)的表达水平[1]。S116836(0.1、0.3和0.5μM；24小时)将BaF3/WT和BaF3/T315I细胞阻滞在细胞周期的G0/G1期[1]。S116836(0.3和0.5μM；24小时)增加了BaF3/WT和BaF3/T315I细胞中的ROS生成,并降低了GSH水平[1]。S116836(0.1、0.3和0.5μM；24小时)诱导BaF3/WT和BaF3/T315I细胞凋亡[1]。SAHA和S116836协同诱导伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病细胞凋亡[2]。S116836可有效抑制PDGFRα及其下游信号分子,如STAT3、AKT和Erk1/2。S116836有效抑制表达WT和T674I FIP1L1-PDGFRα的肿瘤细胞的生长。S116836诱导凋亡的内在途径以及死亡受体途径,同时通过Erk1/2途径上调促凋亡BH3纯蛋白Bim-EL[3]。

S116836(100或200 mg/kg；i.p.；q3d×6,无胸腺NCR裸鼠)降低表达WT和T315I突变BCR-ABL的异种移植瘤的体积和重量[1]。S116836(200mg/kg/d,口服灌胃14天)抑制裸鼠体内异种移植的T674I-FIP1L1-PDGFRα细胞的生长[3]。

[1]. Gupta P, et al. Preclinical development of a novel BCR-ABL T315I inhibitor against chronic myeloid leukemia. Cancer Lett. 2020;472:132-141.

[2]. Bu Q, et al. SAHA and S116836, a novel tyrosine kinase inhibitor, synergistically induce apoptosis in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia cells. Cancer Biol Ther. 2014;15(7):951-962.

[3]. Shen Y, et al. Antitumor activity of S116836, a novel tyrosine kinase inhibitor, against imatinib-resistant FIP1L1-PDGFRα-expressing cells. Oncotarget. 2014;5(21):10407-10420.