2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮

用途

MLN0905 是一种有效的 PLK1 抑制剂，IC₅₀ 值为 2 nM.

作用

体外活性：MLN0905是PLK1抑制剂（IC50=2 nM）。 LN0905抑制细胞有丝分裂（EC50=9 nM）。在HT-29细胞中（LD50=22nM），MLN0905能够抑制细胞增殖。在一组淋巴瘤细胞中（IC50=3 - 24 nM），MLN0905能够抑制细胞活力。
体内活性：在携带HT-29异种移植物的裸鼠中，口服MLN0905（6.25mg / Kg-50mg / Kg）能够在治疗48小时后，表现剂量依赖的药效反应。在携带OCI LY-19-Luc肿瘤的小鼠中，口服MLN0905（3.12mg / Kg-6.25mg / Kg）在治疗后8小时表现药效反应。

名称

[ CAS 号 ]:
1228960-69-7

[ 中文名 ]:
2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮

[ 英文名 ]:
MLN0905

[英文别名 ]:

CS-1081
MLN0905
QC-9272

生物活性

[ 描述 ]:

MLN0905 是一种有效的 PLK1 抑制剂,IC50 值为 2 nM.

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PLK1:2 nM (IC50)

[体外研究]

MLN0905(化合物12c)表现出有效的活性,Cdc25C的EC50为33±21nM。 MLN0905显示对HT29,HCT116,H460和A375细胞系的抑制作用,LD50为22,56,89和34nM [1]。 MLN0905(125nM)在HT-29细胞中产生强烈的有丝分裂停滞和单极纺锤体形成,并且这些作用与PLK1抑制有关。 MLN0905抑制淋巴瘤细胞系,IC50值范围为3至24 nM [2]。

[体内研究]

MLN0905(50mg/kg,po)显示出更高的持续PD反应,因为它在携带HT29异种移植肿瘤的裸鼠中令人印象深刻地产生长达72小时的强烈PD反应。 MLN0905(6.25,12.5,25,50 mg/kg,po)在携带HT29异种移植肿瘤的小鼠中表现出显着的抗肿瘤活性[1]。 MLN0905在皮下OCI LY-19-Luc淋巴瘤异种移植模型中具有显着的抗肿瘤作用,治疗如下：每日3.12 mg/kg,每日6.25 mg/kg,10 mg/kg QD×3 /周,和14.5 mg/kg QD×3 /周。 MLN0905(1.6,3.12和6.25mg/kg,po)也在携带播散性(人)OCI LY-19-Luc淋巴瘤疾病的小鼠中诱导显着的抗肿瘤反应。 MLN0905(6,8,10,6.5和14.5mg/kg,po)在原发性人淋巴瘤模型(PHTX-22L)中引起显着的抗肿瘤反应。此外,MLN0905在播散性OCI LY-19-Luc淋巴瘤模型中与利妥昔单抗协同作用[2]。

[激酶实验]

总共30μL的人PLK1酶促反应含有50mM Tris-HCl（pH 8.0），10mM MgCl 2,0.02％BSA，10％甘油，1mM DTT，100mM NaCl，3.3％DMSO，50μMATP，2μM肽底物（生物素-AHX-LDETGHLDSSGLQEVHLA-CONH2）和0.3nM重组人PLK1 [2-369] T210D。将含有或不含PLK抑制剂的酶促反应混合物在室温下孵育90分钟，然后用50μL含有1％BSA，0.05％吐温20,100mM EDTA的STOP缓冲液终止。然后将50μL终止的酶反应混合物转移到涂有Neutravidin的384孔板中，并在室温下温育60分钟。用洗涤缓冲液（25mM Tris，150mM氯化钠和0.1％Tween 20）洗涤孔，并与含有1％BSA，0.05％Tween 20，抗磷酸化cdc25c兔单克隆的50μL抗体反应混合物一起温育1小时。抗体（325pM）和铕标记的抗兔IgG（2nM）。洗涤孔，然后使用50μL增强溶液释放结合的铕。使用Pherastar [1]进行铕的定量分析。

[细胞实验]

将8μL连续稀释的测试化合物加入到McCoy's 5A培养基中的75μLHT29（2.66×104细胞/孔）细胞中，所述培养基补充有Biocoat Poly-D赖氨酸384孔黑/透明板中的10％胎牛血清。将细胞在37℃下孵育72小时。从孔中吸出上清液，在每个孔中留下25μL。向每个孔中加入ATP-lite 1步试剂（25μL），并在LeadSeeker上读取每个板的发光。使用DMSO对照组的值至100％[1]计算抑制百分比。

[动物实验]

HT29细胞从ATCC获得，并在补充有10％FBS的McCoy's 5A培养基中培养。将HT29细胞（2×10 6）重悬于Hanks缓冲液中并皮下注射到雌性裸鼠的侧腹中。小鼠（10只动物/组）用12c（MLN0905）口服治疗21天，剂量基于耐受性结果：QD（6.25和12.5mg / kg），QD×1 /周（50mg / kg）和QD× 3 /周（25毫克/千克）。使用游标卡尺监测肿瘤生长，并使用公式V = W2×L / 2计算平均肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到约200mm 3时，将动物随机分成治疗组（n = 10只动物/组）。每周测量肿瘤生长和体重两次[1]。

[参考文献]

[1]. Duffey MO, et al. Discovery of a potent and orally bioavailable benzolactam-derived inhibitor of Polo-like kinase 1 (MLN0905). J Med Chem. 2012 Jan 12;55(1):197-208.

[2]. Shi JQ, et al. MLN0905, a small-molecule plk1 inhibitor, induces antitumor responses in human models of diffuse large B-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):2045-53.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
624.4±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₅F₃N₆S

[ 分子量 ]:
486.556

[ 闪点 ]:
331.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
486.181335

[ PSA ]:
105.10000

[ LogP ]:
4.60

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.640

[ 储存条件 ]:
-20℃

2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮

用途

作用

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

推荐生产厂家/供应商：

热门化合物