2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮

更新时间:2024-01-03 19:07:46

2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮结构式
2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮结构式
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常用名 2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮 英文名 MLN0905
CAS号 1228960-69-7 分子量 486.556
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 624.4±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C24H25F3N6S 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 331.4±34.3 °C

 用途


MLN0905 是一种有效的 PLK1 抑制剂,IC50 值为 2 nM.

 作用


体外活性:MLN0905是PLK1抑制剂(IC50=2 nM)。 LN0905抑制细胞有丝分裂(EC50=9 nM)。在HT-29细胞中(LD50=22nM),MLN0905能够抑制细胞增殖。在一组淋巴瘤细胞中(IC50=3 - 24 nM),MLN0905能够抑制细胞活力。
体内活性:在携带HT-29异种移植物的裸鼠中,口服MLN0905(6.25mg / Kg-50mg / Kg)能够在治疗48小时后,表现剂量依赖的药效反应。在携带OCI LY-19-Luc肿瘤的小鼠中,口服MLN0905(3.12mg / Kg-6.25mg / Kg)在治疗后8小时表现药效反应。

 名称

中文名 2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮
英文名 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione
英文别名 更多

 生物活性

描述 MLN0905 是一种有效的 PLK1 抑制剂,IC50 值为 2 nM.
相关类别
靶点

PLK1:2 nM (IC50)

体外研究 MLN0905(化合物12c)表现出有效的活性,Cdc25C的EC50为33±21nM。 MLN0905显示对HT29,HCT116,H460和A375细胞系的抑制作用,LD50为22,56,89和34nM [1]。 MLN0905(125nM)在HT-29细胞中产生强烈的有丝分裂停滞和单极纺锤体形成,并且这些作用与PLK1抑制有关。 MLN0905抑制淋巴瘤细胞系,IC50值范围为3至24 nM [2]。
体内研究 MLN0905(50mg/kg,po)显示出更高的持续PD反应,因为它在携带HT29异种移植肿瘤的裸鼠中令人印象深刻地产生长达72小时的强烈PD反应。 MLN0905(6.25,12.5,25,50 mg/kg,po)在携带HT29异种移植肿瘤的小鼠中表现出显着的抗肿瘤活性[1]。 MLN0905在皮下OCI LY-19-Luc淋巴瘤异种移植模型中具有显着的抗肿瘤作用,治疗如下:每日3.12 mg/kg,每日6.25 mg/kg,10 mg/kg QD×3 /周,和14.5 mg/kg QD×3 /周。 MLN0905(1.6,3.12和6.25mg/kg,po)也在携带播散性(人)OCI LY-19-Luc淋巴瘤疾病的小鼠中诱导显着的抗肿瘤反应。 MLN0905(6,8,10,6.5和14.5mg/kg,po)在原发性人淋巴瘤模型(PHTX-22L)中引起显着的抗肿瘤反应。此外,MLN0905在播散性OCI LY-19-Luc淋巴瘤模型中与利妥昔单抗协同作用[2]。
激酶实验 总共30μL的人PLK1酶促反应含有50mM Tris-HCl(pH 8.0),10mM MgCl 2,0.02%BSA,10%甘油,1mM DTT,100mM NaCl,3.3%DMSO,50μMATP,2μM肽底物(生物素-AHX-LDETGHLDSSGLQEVHLA-CONH2)和0.3nM重组人PLK1 [2-369] T210D。将含有或不含PLK抑制剂的酶促反应混合物在室温下孵育90分钟,然后用50μL含有1%BSA,0.05%吐温20,100mM EDTA的STOP缓冲液终止。然后将50μL终止的酶反应混合物转移到涂有Neutravidin的384孔板中,并在室温下温育60分钟。用洗涤缓冲液(25mM Tris,150mM氯化钠和0.1%Tween 20)洗涤孔,并与含有1%BSA,0.05%Tween 20,抗磷酸化cdc25c兔单克隆的50μL抗体反应混合物一起温育1小时。抗体(325pM)和铕标记的抗兔IgG(2nM)。洗涤孔,然后使用50μL增强溶液释放结合的铕。使用Pherastar [1]进行铕的定量分析。
细胞实验 将8μL连续稀释的测试化合物加入到McCoy's 5A培养基中的75μLHT29(2.66×104细胞/孔)细胞中,所述培养基补充有Biocoat Poly-D赖氨酸384孔黑/透明板中的10%胎牛血清。将细胞在37℃下孵育72小时。从孔中吸出上清液,在每个孔中留下25μL。向每个孔中加入ATP-lite 1步试剂(25μL),并在LeadSeeker上读取每个板的发光。使用DMSO对照组的值至100%[1]计算抑制百分比。
动物实验 HT29细胞从ATCC获得,并在补充有10%FBS的McCoy's 5A培养基中培养。将HT29细胞(2×10 6)重悬于Hanks缓冲液中并皮下注射到雌性裸鼠的侧腹中。小鼠(10只动物/组)用12c(MLN0905)口服治疗21天,剂量基于耐受性结果:QD(6.25和12.5mg / kg),QD×1 /周(50mg / kg)和QD× 3 /周(25毫克/千克)。使用游标卡尺监测肿瘤生长,并使用公式V = W2×L / 2计算平均肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到约200mm 3时,将动物随机分成治疗组(n = 10只动物/组)。每周测量肿瘤生长和体重两次[1]。
参考文献

[1]. Duffey MO, et al. Discovery of a potent and orally bioavailable benzolactam-derived inhibitor of Polo-like kinase 1 (MLN0905). J Med Chem. 2012 Jan 12;55(1):197-208.

[2]. Shi JQ, et al. MLN0905, a small-molecule plk1 inhibitor, induces antitumor responses in human models of diffuse large B-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):2045-53.

 物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 624.4±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C24H25F3N6S
分子量 486.556
闪点 331.4±34.3 °C
精确质量 486.181335
PSA 105.10000
LogP 4.60
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率 1.640
储存条件 -20℃

 合成线路

~97%

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2-[[5-[3-(二甲基氨基...

1228960-69-7

文献:MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.; BHARATHAN, Indu, T.; DUFFEY, Matthew, O.; ELDER, Amy, M.; GUO, Jianping; LI, Gang; REYNOLDS, Dominic; SOUCY, Francois; VOS, Tricia, J. Patent: WO2010/65134 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 82-83 ; WO 2010/065134 A1

~78%

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1228960-69-7

文献:MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.; BHARATHAN, Indu, T.; DUFFEY, Matthew, O.; ELDER, Amy, M.; GUO, Jianping; LI, Gang; REYNOLDS, Dominic; SOUCY, Francois; VOS, Tricia, J. Patent: WO2010/65134 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 83-84 ; WO 2010/065134 A1

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1228960-69-7

文献:Duffey, Matthew O.; Vos, Tricia J.; Adams, Ruth; Alley, Jennifer; Anthony, Justin; Barrett, Cynthia; Bharathan, Indu; Bowman, Douglas; Bump, Nancy J.; Chau, Ryan; Cullis, Courtney; Driscoll, Denise L.; Elder, Amy; Forsyth, Nancy; Frazer, Jonathan; Guo, Jianping; Guo, Luyi; Hyer, Marc L.; Janowick, David; Kulkarni, Bheemashankar; Lai, Su-Jen; Lasky, Kerri; Li, Gang; Li, Jing; Liao, Debra; Little, Jeremy; Peng, Bo; Qian, Mark G.; Reynolds, Dominic J.; Rezaei, Mansoureh; Scott, Margaret Porter; Sells, Todd B.; Shinde, Vaishali; Shi, Qiuju Judy; Sintchak, Michael D.; Soucy, Francois; Sprott, Kevin T.; Stroud, Stephen G.; Nestor, Michelle; Visiers, Irache; Weatherhead, Gabriel; Ye, Yingchun; Damore, Natalie Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 1 p. 197 - 208

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文献:Duffey, Matthew O.; Vos, Tricia J.; Adams, Ruth; Alley, Jennifer; Anthony, Justin; Barrett, Cynthia; Bharathan, Indu; Bowman, Douglas; Bump, Nancy J.; Chau, Ryan; Cullis, Courtney; Driscoll, Denise L.; Elder, Amy; Forsyth, Nancy; Frazer, Jonathan; Guo, Jianping; Guo, Luyi; Hyer, Marc L.; Janowick, David; Kulkarni, Bheemashankar; Lai, Su-Jen; Lasky, Kerri; Li, Gang; Li, Jing; Liao, Debra; Little, Jeremy; Peng, Bo; Qian, Mark G.; Reynolds, Dominic J.; Rezaei, Mansoureh; Scott, Margaret Porter; Sells, Todd B.; Shinde, Vaishali; Shi, Qiuju Judy; Sintchak, Michael D.; Soucy, Francois; Sprott, Kevin T.; Stroud, Stephen G.; Nestor, Michelle; Visiers, Irache; Weatherhead, Gabriel; Ye, Yingchun; Damore, Natalie Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 1 p. 197 - 208

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文献:Duffey, Matthew O.; Vos, Tricia J.; Adams, Ruth; Alley, Jennifer; Anthony, Justin; Barrett, Cynthia; Bharathan, Indu; Bowman, Douglas; Bump, Nancy J.; Chau, Ryan; Cullis, Courtney; Driscoll, Denise L.; Elder, Amy; Forsyth, Nancy; Frazer, Jonathan; Guo, Jianping; Guo, Luyi; Hyer, Marc L.; Janowick, David; Kulkarni, Bheemashankar; Lai, Su-Jen; Lasky, Kerri; Li, Gang; Li, Jing; Liao, Debra; Little, Jeremy; Peng, Bo; Qian, Mark G.; Reynolds, Dominic J.; Rezaei, Mansoureh; Scott, Margaret Porter; Sells, Todd B.; Shinde, Vaishali; Shi, Qiuju Judy; Sintchak, Michael D.; Soucy, Francois; Sprott, Kevin T.; Stroud, Stephen G.; Nestor, Michelle; Visiers, Irache; Weatherhead, Gabriel; Ye, Yingchun; Damore, Natalie Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 1 p. 197 - 208

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2-[[5-[3-(二甲基氨基...

1228960-69-7

文献:Duffey, Matthew O.; Vos, Tricia J.; Adams, Ruth; Alley, Jennifer; Anthony, Justin; Barrett, Cynthia; Bharathan, Indu; Bowman, Douglas; Bump, Nancy J.; Chau, Ryan; Cullis, Courtney; Driscoll, Denise L.; Elder, Amy; Forsyth, Nancy; Frazer, Jonathan; Guo, Jianping; Guo, Luyi; Hyer, Marc L.; Janowick, David; Kulkarni, Bheemashankar; Lai, Su-Jen; Lasky, Kerri; Li, Gang; Li, Jing; Liao, Debra; Little, Jeremy; Peng, Bo; Qian, Mark G.; Reynolds, Dominic J.; Rezaei, Mansoureh; Scott, Margaret Porter; Sells, Todd B.; Shinde, Vaishali; Shi, Qiuju Judy; Sintchak, Michael D.; Soucy, Francois; Sprott, Kevin T.; Stroud, Stephen G.; Nestor, Michelle; Visiers, Irache; Weatherhead, Gabriel; Ye, Yingchun; Damore, Natalie Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 1 p. 197 - 208

 英文别名

2-({5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl}amino)-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione
CS-1081
9-trifluoromethyl-2-({5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl}amino)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione
2-(5-(3-(DIMETHYLAMINO)PROPYL)-2-METHYLPYRIDIN-3-YLAMINO)-9-(TRIFLUOROMETHYL)-5H-BENZO[B]PYRIMIDO[4,5-D]AZEPINE-6(7H)-THIONE
6H-Pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione, 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methyl-3-pyridinyl]amino]-5,7-dihydro-9-(trifluoromethyl)-
MLN0905
QC-9272
2-({5-[3-(Dimethylamino)propyl]-2-methyl-3-pyridinyl}amino)-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione
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