塞来西布

塞来西布用途

BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM；BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。

塞来西布名称

[ CAS 号 ]:
1146699-66-2

[ 中文名 ]:
(2R)-2-[N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[2-氟-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)苄基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺

[ 英文名 ]:
Avagacestat

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

BMS-708163
Avagacestat

塞来西布生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> Notch

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.27 nM (γ-secretase, Aβ42), 0.30 nM (γ-secretase, Aβ40), 20 μM (CYP2C19)[1], 0.84 nM (NICD)[2]

[体外研究]

与其对APP裂解的抑制效力相比,BMS-708163对Notch加工的抑制效力较弱,IC50 = 58±23nM [1]。 BMS-708163(10μM)与吉非替尼联合显着减弱PC9/AB2细胞的集落生长,增加活性caspase 3和PARP的表达,并降低PC9/AB2细胞中Ki-67的表达。 BMS-708163诱导细胞凋亡并增强PC9/AB2细胞中G1期的细胞周期停滞。 BMS-708163处理有效下调PC9/AB2细胞中Notch1,HES1,PI3K和Akt的表达[3]。

[体内研究]

在整个给药间隔期间,BMS-708163相对于对照在10和100mg/kg时显着降低血浆和脑Aβ40水平,表明在口服1mg/kg剂量后8小时Aβ40显着降低,并显着降低CSFAβ40水平。在大鼠中,单次口服剂量后3小时测量3至100 mg/kg [1]。与单独的吉非替尼相比,BMS-708163(10mg/kg)单一疗法对PC9/AB2肿瘤生长具有轻微的抑制作用。 BMS-708163单一疗法导致胱天蛋白酶3表达的轻微增加以及体内Ki-67表达的轻微降低。在用BMS-708163加吉非替尼治疗的异种移植肺癌样本中,caspase 3表达显着增加,Ki-67染色减少[3]。

[细胞实验]

使用来自细胞计数试剂盒8（CCK-8）的基于四唑盐（WST-8）的比色测定来评估细胞活力。将细胞以5×103细胞/孔的初始密度接种到96孔板中并培养24小时，然后用DMSO，增加浓度的吉非替尼或BMS708163，BIBW2992或BMS708163和BMS708163的组合培养细胞。 BIBW2992额外48小时。在加入10μLCCK-8溶液后，在酶标仪中测量A450并孵育1小时。显示相对于未处理对照的生长百分比。

[动物实验]

用乙醚麻醉4-6周龄雌性Balb / c无胸腺（nu + / nu +）小鼠。使小鼠适应环境一周，然后注射已重悬于200μL基质胶中的1.5×106个PC9 / AB2细胞。当检测到确定的直径约150-300mm3的肿瘤时，将小鼠随机分成组并通过管饲法口服给药（1％甲基纤维素，0.2％吐温80在无菌水中），吉非替尼（3mg / kg稀释）在载体中），BMS-708163（在载体中稀释10mg / kg），或吉非替尼（3mg / kg）和BMS-708163（10mg / kg）的组合，持续5天/周。每个治疗组由8只小鼠组成。使用以下公式每五天测量和计算肿瘤体积：π/ 6×（较大直径）×（较小直径）2。 30天后，通过颈椎脱臼杀死小鼠。

[参考文献]

[1]. Gillman KW, et al. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. Med Chem Lett, 2010, 1 (3), 120-124.

[2]. Crump CJ, et al. BMS-708,163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18;51(37):7209-11.

[3]. Xie M, et al. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun;116(6):1019-27.

[4]. Borghys H, et al. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012;28(4):809-22.

[相关活性小分子]

塞来西布物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
652.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₁₇ClF₄N₄O₄S

[ 分子量 ]:
520.885

[ 闪点 ]:
348.3±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
520.059509

[ PSA ]:
127.77000

[ LogP ]:
4.89

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.564

[ 储存条件 ]:
-20℃

塞来西布安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

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塞来西布物理化学性质

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塞来西布合成路线

详细合成路线

塞来西布上下游产品

塞来西布上游产品

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