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MK-4256

MK-4256用途

MK-4256 是一种有效的选择性 SSTR3 拮抗剂。在人和小鼠受体结合测定中，IC₅₀ 分别为 0.66 nM 和 0.36 nM。

MK-4256名称

[ CAS 号 ]:
1104599-69-0

[ 中文名 ]:
MK-4256

[ 英文名 ]:
MK-4256

[英文别名 ]:

MK-4256生物活性

[ 描述 ]:

MK-4256 是一种有效的选择性 SSTR3 拮抗剂。在人和小鼠受体结合测定中,IC50 分别为 0.66 nM 和 0.36 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 生长抑素受体

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 0.66 nM (human SSTR3), 0.36 nM (mouse SSTR3)[1]

[体外研究]

基于体外测定,MK-4256对其他SSTR亚型具有出色的选择性。在人受体结合测定中,对于SSTR1和SSTR2,MK-4256具有>2μM的IC 50。虽然SSTR4和SSTR5上的结合IC50值低于1μM,但仍有> 500倍的选择性。 MK-4256在针对SSTR4和SSTR5的功能性拮抗剂测定中进行测试。 IC50值大于5μM(选择性至少5000倍)[1]。 MK-4256抑制hERG通道的放射性标记的MK-499结合,IC50 =1.74μM。在功能性膜片钳测定中,MK-4256在3.4μM浓度下表现出50％的hERG阻断[2]。

[体内研究]

MK-4256以剂量依赖性方式减少葡萄糖漂移,在剂量低至0.03mg/kg po时达到最大功效。 MK-4256在小鼠oGTT模型中表现出优异的SSTR3介导的葡萄糖降低功效,具有最小的低血糖风险。 MK-4256以1mg/kg po完全消除葡萄糖漂移(109％)。 MK-4256以剂量依赖性方式将葡萄糖偏移从0.003降低至10mg/kg。 MK-4256的血浆Cmax由平行小鼠PK研究确定。在口服剂量为0.01,0.1和1 mg/kg时,MK-4256的Cmax分别为7,88和493 nM [1]。

[动物实验]

小鼠[1]为了证明通过MK-4256观察到的葡萄糖降低是SSTR3依赖性的，在SSTR3 KO小鼠中研究了最大有效剂量的MK-4256对oGTT期间的血糖波动的影响。给年龄匹配的C57BL / 6N雄性WT小鼠施用MK-4256（1mg / kg）和化合物A（1mg / kg; des-F-西他列汀，DPP-4抑制剂作为阳性对照）显着抑制血液葡萄糖偏移分别为112％和91％。

[参考文献]

[1]. He S, et al. The Discovery of MK-4256, a Potent SSTR3 Antagonist as a Potential Treatment of Type 2 Diabetes. ACS Med Chem Lett. 2012 May 7;3(6):484-9.

[2]. He S, et al. Investigation of Cardiovascular Effects of Tetrahydro-β-carboline sstr3 antagonists. ACS Med Chem Lett. 2014 Apr 21;5(7):748-53.

[相关活性小分子]

醋酸伐普肽

MK-4256物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
826.7±75.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₃FN₈O

[ 分子量 ]:
494.523

[ 闪点 ]:
453.8±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
494.197876

[ LogP ]:
2.41

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.780

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MK-4256

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