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格拉德吉

格拉德吉用途

Glasdegib (PF-04449913) 是一种口服有效的 smoothened 抑制剂。Glasdegib (PF-04449913) 结合到人 SMO (181-787氨基酸位点),IC50 为 4 nM。

格拉德吉名称

[ CAS 号 ]:
1095173-27-5

[ 中文名 ]:
格拉德吉

[ 英文名 ]:
PF-04449913

[英文别名 ]:

UNII-K673DMO5H9
PF-04449913
PF 04449913
Glasdegib

格拉德吉生物活性

[ 描述 ]:

Glasdegib (PF-04449913) 是一种口服有效的 smoothened 抑制剂。Glasdegib (PF-04449913) 结合到人 SMO (181-787氨基酸位点),IC50 为 4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> SMO

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (Smo)[1]

[体外研究]

Glasdegib(PF-04449913)抑制sonic hedgehog(Shh)刺激小鼠胚胎成纤维细胞中的荧光素酶表达,IC50为6.8 nM;并且在降低鼠Shh靶基因表达的剂量下显着减少Ptch1 +/- p53 +/-同种异体移植物模型中的成神经管细胞瘤生长。在基质共培养实验中,FACS分析显示与正常祖细胞相比,Glasdegib(PF-04449913)显着降低BC LSC。重要的是,与载体处理的对照相比,每天用Glasdegib(PF-04449913)处理的人BC LSC移植的RAG2 -/-γC-/-小鼠具有显着的脾重量减少(p = 0.006)。白血病负荷的减少与GLI2蛋白表达的降低相对应,这通过FACS纯化的人祖细胞的纳米蛋白质组学分析和脾切片的GLI2共聚焦荧光显微镜分析来确定[1]。

[体内研究]

与载体处理的对照相比,每天用Glasdegib(PF-04449913)处理的人BC LSC移植的RAG2 -/-γC-/-小鼠具有显着的脾重量减少(p = 0.006)。当用Glasdegib(PF-04449913)处理CD34 +脐带血移植的NSG小鼠时,人CD45 +细胞,祖细胞和骨髓和淋巴细胞命运承诺的频率仍然与载体处理的对照相当,表明与LSC不同,正常的人HSC细胞命运决定是Hh通路独立的。这些结果突出了选择性SMO抑制的重要生态依赖效应,其以细胞类型和背景特异性方式诱导GLI2下调[1]。

[细胞实验]

将正常或BC CML CD34 +细胞接种在融合的丝裂霉素-C处理的SL / M2细胞上，载体为载体，Glasdegib（PF-04449913）（1μM），达沙替尼（50nM）或组合处理。用丝裂霉素-C（1mg / mL）处理小鼠骨髓基质细胞系M2-10B4（M2）和SL / SL（SL），并以1：1的混合物接种，总浓度为100,000个细胞/ mL与10,000-20,000个CD34 + BC CML或正常祖细胞共培养前一天。培养1周后，将祖细胞FACS分选为造血祖细胞分析，并在14天对菌落进行评分。为了评估正常人造血干细胞和祖细胞的存活率，将照射的（20格雷）OP9（M2克隆）基质细胞与含有20％Hyclone的AlphaMEM中的50,000个人CD34 +脐带血细胞，载体或Glasdegib（PF-04449913）共培养。 FBS，1％pen strep glutamine，补充50 ng / mL SCF，10 ng / mL血小板生成素和10 ng / mL Flt3，并通过每周FACS分析进行定量[1]。

[动物实验]

小鼠[1] RAG2 - / - c - / - 小鼠在肝内移植相同数量的正常祖细胞或BC LSC。在检测到人CD45 +细胞外周血移植后，通过口服管饲法每天用载体（50％1,2丙二醇，50％HBSS或甲基纤维素），格拉德吉（100mg / kg），达沙替尼（50mg / kg）处理小鼠，或组合14天，然后用FACS量化人造血细胞生态位。评估对正常HSC功能的影响，7至10周龄NOD。对Cg-PrkdcSCID IL2R1Wj1 / SzJ小鼠进行亚致死照射，用100,000 CD34 +人脐带血细胞进行后眼眶移植，并在8周后用载体或格拉德吉（100mg / kg）处理14天，然后进行FACS植入分析。

[参考文献]

[1]. Sadarangani A, et al. GLI2 inhibition abrogates human leukemia stem cell dormancy. J Transl Med. 2015 Mar 21;13:98.

[相关活性小分子]

格拉德吉物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
633.4±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₂N₆O

[ 分子量 ]:
374.439

[ 闪点 ]:
336.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
374.185516

[ PSA ]:
100.33000

[ LogP ]:
2.77

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.686

[ 储存条件 ]:
-20℃

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