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凋亡激活因子VII,热休克蛋白70(Hsp70)抑制剂

用途

Apoptozole 是 Hsc70 和 Hsp70 的 ATPase 结构域抑制剂，可诱导凋亡，Kd 值分别为 0.21 和 0.14 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
1054543-47-3

[ 中文名 ]:
Apoptozole

[ 英文名 ]:
Apoptozole

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

Apoptozole 是 Hsc70 和 Hsp70 的 ATPase 结构域抑制剂,可诱导凋亡,Kd 值分别为 0.21 和 0.14 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP
信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HSP70:0.14 μM (Kd)

HSC70:0.21 μM (Kd)


[体外研究]

Apoptozole是Hsc70和Hsp70的抑制剂,其与Hsc70和Hsp70结合,Kds分别为0.21和0.14μM。 Apoptozole(1μM)诱导P19细胞凋亡。 Apoptozole显示出对几种癌细胞系的抑制活性,如SK-OV-3(卵巢癌细胞),HCT-15(结肠癌细胞)和A549(肺癌细胞),IC50分别为0.22,0.25和0.13μM分别为[1]。 Apoptozole与Hsc70和Hsp70的ATP酶结构域结合,但不与其他类型的热休克蛋白结合,如Hsp60,Hsp90或Hsp40 [2]。 Apoptozole(0-15μM)抑制A549细胞,HeLa细胞和MDA-MB-231细胞的生长,IC50范围为5至7μM。 Apoptozole(5或10μM)对HSP70与ASK1,JNK或BAX的相关性没有影响,并且在HeLa细胞中不诱导AIF介导的不依赖于胱天蛋白酶的细胞凋亡[3]。

[体内研究]

Apoptozole(4 mg/kg,ip)在用A549,RKO(结肠直肠癌)和HeLa细胞异种移植的裸鼠中表现出抗肿瘤活性[3]。

[激酶实验]

制备孔雀石绿（0.081％w / v），聚乙烯醇（2.3％w / v）和七水合七钼酸铵（在6M HCl中5.7％w / v）的储备溶液并在4℃下储存。将三种溶液与水以2：1：1：2的比例混合以制备孔雀石绿试剂。为了测定Hsc70的ATP酶活性，在测定缓冲液（100mM Tris-HCl，20mM KCl和6mM MgCl 2，pH7.4）中制备Hsc70的ATP酶结构域的主混合物，最终浓度为1mM。 。将该混合物的等分试样（10mL）加入96孔板的每个孔中。向该溶液中加入每种化合物（包括Apoptozole）在测定缓冲液中，并将板在室温下温育30分钟。为了开始反应，向溶液中加入1mL的4mM ATP。最终浓度为20mL测定缓冲液中的1mM蛋白质和200mM ATP。在37℃温育3小时后，向每个孔中加入80mL孔雀石绿试剂。将样品充分混合并在37℃下孵育15分钟，并加入10mL的34％柠檬酸钠以阻止ATP的非酶促水解。在SpectraMax 340 PC 384 [620]上测定620nm处的吸光度。

[细胞实验]

将细胞（每孔5×105）一式三份接种在96孔板中的0.1mL含10％FBS的培养基中。 24小时后，在用MTT处理之前，用含有3％FBS（最终体积：0.2mL /孔）的培养基中的各种浓度的Apoptozole（0-15μM）处理细胞18,48和72小时。使用UV酶标仪[3]测量570nm处的吸光度。

[动物实验]

在受控温度和湿度下将雄性裸鼠饲养在无病原体的房间中。给4周龄的小鼠注射肿瘤细胞用于异种移植实验。将活的A549和RKO细胞（5×106）和HeLa细胞（5×106）皮下注射到小鼠的侧腹中。将A549和RKO细胞异种移植小鼠立即并随机分配到两组。第一组（n = 10）用作对照组并仅接收载体。第二组（n = 10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg / kg /天），持续2周。将HeLa细胞异种移植小鼠立即并随机分配到四组。第一组（n = 10）是仅接收车辆的对照组。第二组（n = 10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg / kg /天），持续2周。第三组（n = 10）每隔一天腹膜内注射多柔比星（15mg / kg /天），持续2周。第四组（n = 10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg / kg /天）和多柔比星（15mg / kg /天），持续2周。所有小鼠的肿瘤每3天用卡尺测量两次，并使用公式体积= w×l2 / 2计算肿瘤体积，其中w是肿瘤最宽点处的宽度，l是垂直于w的长度。将个体小鼠的结果绘制为平均肿瘤体积与时间的关系[3]。

[参考文献]

[1]. Williams DR, et al. An apoptosis-inducing small molecule that binds to heat shock protein 70. Angew Chem Int Ed Engl. 2008;47(39):7466-9.

[2]. Cho HJ, et al. Probing the effect of an inhibitor of an ATPase domain of Hsc70 on clathrin-mediated endocytosis. Mol Biosyst. 2015 Oct;11(10):2763-9.

[3]. Ko SK, et al. A small molecule inhibitor of ATPase activity of HSP70 induces apoptosis and has antitumor activities. Chem Biol. 2015 Mar 19;22(3):391-403.


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物理化学性质

[ 分子式 ]:
C33H25F6N3O3

[ 分子量 ]:
625.56000

[ 精确质量 ]:
625.18000

[ PSA ]:
79.37000

[ LogP ]:
8.78640

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

合成路线

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