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5-乙基-2-[4-[4-[[[4-(1H-四氮唑-1-基)苯基]氧基]甲基]噻唑-2-基]哌啶-1-基]嘧啶

用途

MBX-2982 是一种口服选择性的 G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂。

名称

[ CAS 号 ]:
1037792-44-1

[ 中文名 ]:
5-乙基-2-[4-[4-[[[4-(1H-四氮唑-1-基)苯基]氧基]甲基]噻唑-2-基]哌啶-1-基]嘧啶

[ 英文名 ]:
MBX-2982

[英文别名 ]:

CS-0745
MBX 2982
UNII-B5TRY67L51
cc-550
MBX-2982

生物活性

[ 描述 ]:

MBX-2982 是一种口服选择性的 G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> GPR119

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

GPR119[1]

[体外研究]

在“慢性孵育/冲洗”实验中用MBX-2982(1μM)预处理的细胞中,与对照细胞相比,IBMX包含物捕获的cAMP积累显着增加(P <0.01; ANOVA; n = 3-6),尽管广泛洗涤去除多余的激动剂。 AR-231,453在与急性刺激(小的1.82倍移位)观察到的浓度范围相似的浓度范围内产生持续反应,pEC50分别为8.67±0.11和8.93±0.17。同样,对于MBX-2982,观察到浓度响应的较大但不太严重的变化(57.54倍),各自的持续和急性pEC50分别为7.03±0.13和8.79±0.12 [1]。

[体内研究]

为了检查GLUTag和原代肠细胞中的观察结果是否具有生理相关性,用GPR119激动剂MBX-2982以10mg/kg的剂量处理C57BL/6小鼠。注意,为了检查直接的GPR119效应,在该实验中没有共同施用DPP-IV抑制剂,但DPP-IV抑制剂用于保留血液样品中的活性GLP-1。给予MBX-2982的小鼠的血浆GLP-1水平在没有葡萄糖负荷的情况下增加,表明GPR119介导的GLP-1分泌不依赖于葡萄糖[2]。

[激酶实验]

用GloSensor 22F质粒转染HEK-GPR119细胞，并在24-30小时后用于动态cAMP测量。通过使用PBS洗涤和Accutase处理移除细胞，然后重悬于培养基中来制备细胞悬浮液。然后通过离心沉淀（300g，5分钟）洗涤细胞两次，并重悬于测定缓冲液（补充有20mM HEPES和0.01％不含脂肪酸的BSA，pH7.4的Hank's平衡盐溶液）中。然后计数细胞并在缓冲液中稀释至600,000细胞/ mL，然后加入GloSensor cAMP试剂（2％v / v）并在20℃下用细胞平衡2小时并定期混合。将50μl/孔的细胞一式三份加入到白底384孔板（30,000细胞/孔）中，并使用Envision读板仪测量基线发光。将5μL的MBX-2982（在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中以1：100稀释以获得×10浓缩溶液）手动添加到测定孔中以达到所述的最终浓度。将平板在20℃温育，定期读取发光，以检测相同孔内随时间的动态cAMP变化。每个时间点的cAMP反应表示为相对于对照的折叠（媒介物处理的细胞）[1]。

[细胞实验]

使HEK-GPR119细胞在烧瓶中生长至汇合，并通过使用PBS洗涤和accutase处理移除细胞，然后在培养基中重悬浮来制备细胞悬浮液。然后通过离心沉淀（227g，7分钟，20℃）将细胞洗涤两次，并重新悬浮于温热的测定缓冲液（Hank's平衡盐溶液，补充有20mM HEPES和0.01％不含脂肪酸的BSA，pH7.4）中，5在第二次洗涤后，在37℃下孵育最少。然后计数细胞并在温热的测定缓冲液中稀释至200,000个细胞/ mL [1]。

[动物实验]

使用小鼠[2] C57BL / 6雄性小鼠。隔夜禁食，10周龄雄性小鼠（每组n = 20）通过口服强饲法给予载体（15％聚乙二醇400 + 85％的23.5％羟丙基-β-环糊精）或MBX-2982（10mg / kg）。。在化合物给药后30分钟，通过CO 2窒息杀死一半动物（每组n = 10），并通过心脏穿刺收集血液。为了保留活性GLP-1，将DPP-IV抑制剂（每1mL血液10μL）预先加入血液收集管中，在心脏穿刺之前，用DPP-IV抑制剂冲洗注射器壁。。另一半动物（每组n = 10）在化合物给药后30分钟接受大剂量口服葡萄糖（3g / kg），并在葡萄糖负荷后10分钟杀死用于血液收集。使用活性GLP-1（ver 2）试剂盒测量血浆样品中的GLP-1水平。

[参考文献]

[1]. Hothersall JD, et al. Sustained wash-resistant receptor activation responses of GPR119 agonists. Eur J Pharmacol. 2015 Sep 5;762:430-42.

[2]. Lan H, et al. Agonists at GPR119 mediate secretion of GLP-1 from mouse enteroendocrine cells through glucose-independent pathways. Br J Pharmacol. 2012 Apr;165(8):2799-807.

[3]. Yang JW, et al. GPR119: a promising target for nonalcoholic fatty liver disease. FASEB J. 2016 Jan;30(1):324-35.

[相关活性小分子]

(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基嘧啶-4-基}-胺 | 4-[[6-[(6-甲基磺酰基-2-甲基吡啶-3-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-4-基]氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯 | PSN632408 | gsk 1292263 | APD668 | 非格列培