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中文名 5-乙基-2-[4-[4-[[[4-(1H-四氮唑-1-基)苯基]氧基]甲基]噻唑-2-基]哌啶-1-基]嘧啶
英文名 2-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-4-[[4-(tetrazol-1-yl)phenoxy]methyl]-1,3-thiazole
英文别名 CS-0745
Pyrimidine, 5-ethyl-2-[4-[4-[[4-(1H-tetrazol-1-yl)phenoxy]methyl]-2-thiazolyl]-1-piperidinyl]-
MBX 2982
UNII-B5TRY67L51
5-Ethyl-2-[4-(4-{[4-(1H-tetrazol-1-yl)phenoxy]methyl}-1,3-thiazol-2-yl)-1-piperidinyl]pyrimidine
cc-550
MBX-2982
描述 MBX-2982 是一种口服选择性的 G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂。
相关类别
靶点

GPR119[1]

体外研究 在“慢性孵育/冲洗”实验中用MBX-2982(1μM)预处理的细胞中,与对照细胞相比,IBMX包含物捕获的cAMP积累显着增加(P <0.01; ANOVA; n = 3-6),尽管广泛洗涤去除多余的激动剂。 AR-231,453在与急性刺激(小的1.82倍移位)观察到的浓度范围相似的浓度范围内产生持续反应,pEC50分别为8.67±0.11和8.93±0.17。同样,对于MBX-2982,观察到浓度响应的较大但不太严重的变化(57.54倍),各自的持续和急性pEC50分别为7.03±0.13和8.79±0.12 [1]。
体内研究 为了检查GLUTag和原代肠细胞中的观察结果是否具有生理相关性,用GPR119激动剂MBX-2982以10mg/kg的剂量处理C57BL/6小鼠。注意,为了检查直接的GPR119效应,在该实验中没有共同施用DPP-IV抑制剂,但DPP-IV抑制剂用于保留血液样品中的活性GLP-1。给予MBX-2982的小鼠的血浆GLP-1水平在没有葡萄糖负荷的情况下增加,表明GPR119介导的GLP-1分泌不依赖于葡萄糖[2]。
激酶实验 用GloSensor 22F质粒转染HEK-GPR119细胞,并在24-30小时后用于动态cAMP测量。通过使用PBS洗涤和Accutase处理移除细胞,然后重悬于培养基中来制备细胞悬浮液。然后通过离心沉淀(300g,5分钟)洗涤细胞两次,并重悬于测定缓冲液(补充有20mM HEPES和0.01%不含脂肪酸的BSA,pH7.4的Hank's平衡盐溶液)中。然后计数细胞并在缓冲液中稀释至600,000细胞/ mL,然后加入GloSensor cAMP试剂(2%v / v)并在20℃下用细胞平衡2小时并定期混合。将50μl/孔的细胞一式三份加入到白底384孔板(30,000细胞/孔)中,并使用Envision读板仪测量基线发光。将5μL的MBX-2982(在DMSO中连续稀释,然后在测定缓冲液中以1:100稀释以获得×10浓缩溶液)手动添加到测定孔中以达到所述的最终浓度。将平板在20℃温育,定期读取发光,以检测相同孔内随时间的动态cAMP变化。每个时间点的cAMP反应表示为相对于对照的折叠(媒介物处理的细胞)[1]。
细胞实验 使HEK-GPR119细胞在烧瓶中生长至汇合,并通过使用PBS洗涤和accutase处理移除细胞,然后在培养基中重悬浮来制备细胞悬浮液。然后通过离心沉淀(227g,7分钟,20℃)将细胞洗涤两次,并重新悬浮于温热的测定缓冲液(Hank's平衡盐溶液,补充有20mM HEPES和0.01%不含脂肪酸的BSA,pH7.4)中,5在第二次洗涤后,在37℃下孵育最少。然后计数细胞并在温热的测定缓冲液中稀释至200,000个细胞/ mL [1]。
动物实验 使用小鼠[2] C57BL / 6雄性小鼠。隔夜禁食,10周龄雄性小鼠(每组n = 20)通过口服强饲法给予载体(15%聚乙二醇400 + 85%的23.5%羟丙基-β-环糊精)或MBX-2982(10mg / kg)。 。在化合物给药后30分钟,通过CO 2窒息杀死一半动物(每组n = 10),并通过心脏穿刺收集血液。为了保留活性GLP-1,将DPP-IV抑制剂(每1mL血液10μL)预先加入血液收集管中,在心脏穿刺之前,用DPP-IV抑制剂冲洗注射器壁。 。另一半动物(每组n = 10)在化合物给药后30分钟接受大剂量口服葡萄糖(3g / kg),并在葡萄糖负荷后10分钟杀死用于血液收集。使用活性GLP-1(ver 2)试剂盒测量血浆样品中的GLP-1水平。
参考文献

[1]. Hothersall JD, et al. Sustained wash-resistant receptor activation responses of GPR119 agonists. Eur J Pharmacol. 2015 Sep 5;762:430-42.

[2]. Lan H, et al. Agonists at GPR119 mediate secretion of GLP-1 from mouse enteroendocrine cells through glucose-independent pathways. Br J Pharmacol. 2012 Apr;165(8):2799-807.

[3]. Yang JW, et al. GPR119: a promising target for nonalcoholic fatty liver disease. FASEB J. 2016 Jan;30(1):324-35.

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 683.6±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C22H24N8OS
分子量 448.544
闪点 367.3±34.3 °C
精确质量 448.179382
PSA 122.98000
LogP 3.88
蒸汽压 0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率 1.739
储存条件 -20°C