| 描述 |
Rho激酶-IN-2(化合物23)是一种口服活性、选择性和中枢神经系统(CNS)渗透Rho激酶(ROCK)抑制剂(ROCK2 IC50=3nM)。Rho激酶-IN-2可用于亨廷顿研究[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
ROCK2:3 nM (IC50)
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| 体外研究 |
Rho-Kinase-IN-2(0-10mM,1小时)处理显示AKT磷酸化增加,MYPT1磷酸化减少[1]。Western印迹分析[1]细胞系：A7r5和PANC1细胞浓度：0-10mM孵育时间：1小时结果：显示浓度依赖性效应,导致AKT磷酸化增加(EC50=28nM)和MYPT1磷酸化减少(IC50=14nM)。
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| 体内研究 |
Rho-Kinase-IN-2(口服给药；10mg/kg；6次；0.5、1、2、4、8和12小时)治疗显示出剂量和时间依赖性ROCK1和ROCK2靶向作用[1]。Rho-Kinase-IN-2(口服给药；10或20 mg/kg；每日一次或每日一次；2周)治疗显示出极好的耐受性评估[1]。Rho-Kinase-IN-2(口服给药；1-20mg/kg；一次)治疗显示脑暴露与MYPT1磷酸化状态之间存在直接的剂量和时间依赖关系[1]。Rho-Kinase-IN-2(口服；10或20 mg/kg；一次)治疗可降低平均动脉压、收缩压、舒张压和心率[1]。Rho-Kinase-IN-2(口服；10mg/kg；每天两次；90天)治疗导致低于预期的脑浓度[1]。动物模型：雄性C57BL/6小鼠[1]剂量：10mg/kg给药：口服给药；10mg/kg；6次；0.5、1、2、4、8和12小时结果：观察到的ROCK1和ROCK2 TE具有剂量和时间依赖性,具有自由脑激动剂ROCK1与ROCK2 IC50=∼6nm。动物模型：3−4月龄杂合子Q175DN KI和野生型同窝小鼠[1]剂量：10或20mg/kg给药：口服给药；10或20mg/kg；一天一次或一天两次；2周结果：尽管体重略有下降,但所有剂量下的神经指数得分均正常(∼在20mg/kg治疗组中为2%)。动物模型：杂合子HTT zQ175DN敲除小鼠[1]剂量：1-20mg/kg给药：口服给药；1-20mg/kg；一次结果：以10mg/kg在自由脑中保持超过MYPT1 IC50超过2小时,并观察到急性体内给药后纹状体中MYPT1磷酸化的剂量和时间依赖性抑制。动物模型：CD1小鼠[1]剂量：10和20mg/kg给药：口服给药；10或20mg/kg；一次结果：与对照组相比,观察到平均动脉压(从基线最大变化为61.0±8.5 mmHg)、收缩压(从基准最大变化为59.5±8.4 mmHg),舒张压(从基础最大变化为56.4±9.0 mmHg)和心率(从给药前最大变化为107 bpm)的下降∼给药后0.5至2小时。动物模型：杂合子Q175DN-KI HD小鼠模型[1]剂量：10mg/kg给药：口服；10mg/kg；一天两次；90天结果：与单次给药相比,导致低于预期的脑浓度。
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| 参考文献 |
[1]. Tammy Ladduwahetty, et al. Identification of a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Rho Kinase Inhibitor and its Activity in a Mouse Model of Huntington's Disease. J Med Chem. 2022 Jul 11.
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