Tubulin/HDAC-IN-1

微管蛋白/HDAC-IN-1是一种双微管蛋白和HDAC-IN-1抑制剂,通过与微管蛋白的CH/π相互作用和与HDAC8的氢键相互作用。微管蛋白/HDAC-IN-1抑制微管蛋白聚合并选择性抑制HDAC8(IC50:150nm)。微管蛋白/HDAC-IN-1对多种人类癌细胞具有细胞毒性,还可在G2/M期阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡。微管蛋白/HDAC-IN-1可用于血液学和实体肿瘤的研究,如神经母细胞瘤、白血病[1]。

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HDAC8:150 nM (IC50)

HDAC6:1 μM (IC50)

HDAC11:1.9 μM (IC50)

微管蛋白/HDAC-IN-1(化合物12a,72h)显示出对各种人类癌细胞系的细胞毒性,平均IC50值为0.6nM[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1(2 nM,24 h)诱导HT29细胞周期停滞在G2/M期,并通过线粒体功能障碍产生caspase诱导的HT29细胞凋亡[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1选择性抑制HDAC8(IC50:150nM),抑制HDAC6和HDAC11,IC50值分别为1μM和1.9μM[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1(0.5-100nM,24小时/30分钟)剂量依赖性地增加HT-29细胞中的γH2AX水平和乙酰化SMC3[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1(5-15μM,0-40分钟)以剂量依赖性方式抑制微管蛋白聚合,在10μM时达到最大效果[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1(250 nM,30分钟)解聚细胞微管网络,其作用不是特异性的[1]。微管蛋白/HDAC-IN-1显示出良好的体外代谢稳定性,通过使用大鼠肝微粒体(RLM)和人肝微粒粒(HLM)[1]的内在清除率CLint(以μL/min/mg蛋白表示)。化合物RLM RLM HLM HLM t1/2(h)CLint t1/2 CLint微管蛋白/HDAC-IN-1 6.6 1.75 32 0.36细胞增殖测定[1]细胞系：各种肿瘤细胞系如下浓度：孵育时间：72小时结果：微管蛋白/HDAC-IN-1(化合物12a)对各种肿瘤细胞株(IC50 nM)的活性：NCIN87 K562 K562R MiaPaca2 SKOV3 A549 MCF-7 MDA-MB-231 HCT116 HT-29微管蛋白-HDAC-IN-1 0.1 0.35 0.56Western印迹分析[1]细胞系：HT-29细胞浓度：γH2AX为0.5、1、5、10nM；乙酰化SMC3的孵育时间为0.5、1、100nm：γH2AX孵育24h,乙酰化Smc孵育30min结果：γH2max水平和乙酰化Sm3呈剂量依赖性增加。

微管蛋白/HDAC-IN-1(化合物12a,瘤内注射,0.25mg/kg,每周三次,持续两周)降低MCA205肿瘤生长,并延长异基因肉瘤小鼠模型中治疗小鼠的总体存活率[1]。动物模型：C57BL/6小鼠同种异体肉瘤模型[1]剂量：0.1、0.25、0.50 mg/kg,每周三次,共两周。给药：瘤内注射结果：减少肿瘤生长,延长治疗小鼠的总体生存期,无明显副作用。

[1]. Camille Hauguel, et al. Design, synthesis and biological evaluation of quinoline-2-carbonitrile-based hydroxamic acids as dual tubulin polymerization and histone deacetylases inhibitors. Eur J Med Chem. 2022 Jul 1;240:114573.