Prexasertib mesylate

甲磺酸普沙司替布(LY2606368)是一种选择性、ATP竞争性的第二代检查点激酶1(CHK1)抑制剂,Ki为0.9 nM,IC50为<1 nM。甲磺酸普沙司替布抑制CHK2(IC50=8nM)和RSK1(IC50=9nM)。甲磺酸Prexasertib导致双链DNA断裂和复制灾难,导致细胞凋亡。甲磺酸普莱克斯替布显示出强大的抗肿瘤活性[1][2]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)

Chk1:0.9 nM (Ki)

Chk1:<1 nM (IC50)

Chk2:8 nM (IC50)

甲磺酸普莱克斯替布(LY2606368)抑制MELK(IC50=38纳米)、SIK(IC50=42纳米)、BRSK2(IC50=48纳米)、ARK5(IC50=64纳米)。甲磺酸Prexasertib需要CDC25A和CDK2引起DNA损伤[1]。甲磺酸Prexasertib(33100nm；持续7小时)会导致HeLa细胞S期DNA损伤[1]。甲磺酸普莱克斯替布(8-250纳米；预处理15分钟)抑制HT-29细胞中的CHK1自磷酸化(S296)和CHK2自磷酸化(S516)[1]。甲磺酸普沙司替布(4nM；24小时)导致细胞周期群体从G1期和G2-M期大幅转移至S期,并伴随着U-2 OS细胞中H2AX磷酸化的诱导[1]。甲磺酸普沙司替布(33nM；持续12小时)导致HeLa细胞染色体断裂。甲磺酸Prexasertib(100 nM；0.5至9小时)诱导复制应激,并耗尽与DNA结合的可用RPA2池[1]。细胞周期分析[1]细胞系：HeLa细胞浓度：33100nm培养时间：7小时结果：IC50为37nm,导致G2-M细胞群在S期受到DNA损伤,但在整个细胞周期中继续进展,进入早期有丝分裂。Western Blot分析[1]细胞系：HT-29细胞浓度：8,16,31,63,125,250 nM培养时间：预处理15分钟结果：抑制HT-29细胞中CHK1自磷酸化(S296)和CHK2自磷酸化(S516)(IC50小于31 nM)。

甲磺酸普莱克斯替布(1-10 mg/kg；SC；每天两次,持续3天,休息4天；持续三个周期)会抑制异种移植瘤的生长[1]。甲磺酸普莱克斯替布(15 mg/kg；SC)导致血液中CHK1的抑制以及H2AX(S139)和RPA2(S4/S8)的磷酸化[1]。动物模型：雌性CD-1 nu-/nu-小鼠(26-28 g),Calu-6细胞[1]剂量：1、3.3或10 mg/kg给药：SC；每天两次,连续3天,休息4天；三个周期的结果：造成统计上显著的肿瘤生长抑制(高达72.3%)。

[1]. King C, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-1.

[2]. Yin Y, et al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483.