妥卡替尼的生物活性_妥卡替尼的实验方法

发布时间:2018-10-21 12:09:25 编辑作者:活性达人

妥卡替尼图片

图片:妥卡替尼结构式

妥卡替尼(ARRY-380; ONT-380)是高效的选择性的HER2抑制剂,IC50值为8 nM。

一、妥卡替尼的生物活性详解:
1)体外活性
妥卡替尼选择性地结合并抑制ErbB-2的磷酸化,这可能阻止ErbB-2信号转导途径的激活,导致表达ErbB-2的肿瘤细胞的生长抑制和死亡。ONT-380(ARRY-380)是一种有效的,选择性的ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。 ONT-380具有针对纯化的HER2酶的纳摩尔活性,并且在基于细胞的测定中对HER2相对于EGFR具有约500倍的选择性。 ONT-380(ARRY-380)相对于EGFR选择性地抑制受体酪氨酸激酶HER2。 在HER2过表达的细胞系中,ONT-380阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。 相反,在EGFR过表达细胞系中,它弱抑制磷酸化和增殖,证明ONT-380可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力[1]。

2)体内活性
在使用颅内肿瘤模型的临床前研究中,使用ONT-380治疗小鼠与拉帕替尼或奈拉替尼相比,当每种药物以最大耐受剂量给药时显示出存活益处[1]。 在ARRY-380治疗组中,75%的动物在第43天存活.ARRY-380及其活性代谢物导致脑pErbB2显着减少(80%)[2]。 ARRY-380表现出显着的剂量相关肿瘤生长抑制(TGI; 50%/ 50 mg / kg / d时为50%,100 mg / kg / d时为96%),其中有较多的部分消退(从基线大小减少> 50%) 9/12只动物的剂量水平。 ARRY-380(50mg / kg / d)与曲妥珠单抗组合显示98%TGI,9/12只动物完全消退,两次部分消退。 当剂量为100mg / kg / d的ARRY-380与曲妥珠单抗组合时,有100%的TGI,所有动物都有完全的反应[3]。

在体内,ARRY-380显着抑制多种HER2依赖性肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长[2]。 它在许多小鼠肿瘤模型中显示出优异的活性,包括乳腺(BT-474,MDA-MB-453),卵巢(SKOV-3)和胃(N87)癌模型。 在BT-474模型中,ARRY-380显示出显着的剂量相关肿瘤生长抑制(TGI; 50 mg / kg / d时为50%,100 mg / kg / d时为96%),并且有大量的部分消退(> 50%减少) 从基线大小)[1]。

二、妥卡替尼的实验方法:
1)动物实验
小鼠:对于SKOV-3肿瘤研究,雌性裸鼠在侧腹皮下接种细胞。 接受动物:ARRY-380的剂量范围高达200mg / kg / d,PO; 和/或曲妥珠单抗,20 mg / kg,IP,Q3D或QW; 和/或多西他赛10mg / kg,IV,Q3D; 和/或贝伐珠单抗10mg / kg,IP,Q4D x3。 定期测量肿瘤大小,监测动物亚组长达90天,以确定无肿瘤存活率[3]。

综上所述:妥卡替尼(ARRY-380; ONT-380)是一种有效的选择性HER2抑制剂(IC50:8 nM)。它的靶点活性为EGFR,4000nM;HER2/ErbB2,8nM;p95 HER2,7nM。

参考文献:
[1]. Moulder-Thompson S, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. pii: clincanres.1496.2016.
[2]. Abstract: In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 852. doi:1538-7445.AM2012-852
[3]. Abstracts: Thirty-Second Annual CTRC‐AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‐‐ Dec 10‐13, 2009; San Antonio, TX. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr5104. DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-5104

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