N,N-二异丙基乙胺（CAS 7087-68-5，简称DIPEA或Hünig碱）分子式为C₈H₁₉N，结构为CH₃CH₂NCH(CH₃)₂₂。该分子以氮原子为中心，连接一个乙基和两个异丙基，形成空间位阻显著的叔胺。其共轭酸pKa为11.4，碱性足以中和多数有机酸和矿物酸，亲核性因异丙基屏蔽而显著降低。这一“强碱弱亲核”组合决定了它在有机合成中的主要用途：酸清除剂、原位碱化试剂、偶联反应碱和催化循环助剂。
一、酸清除与反应体系稳态
在酰化、磺酰化、硅烷化、卤化氢消除和酸敏感底物转化中，反应会释放HCl、HBr、磺酸或三氟乙酸。游离酸会质子化胺类底物，降低亲核性，并诱发消旋、分解或聚合。DIPEA作为有机可溶的受阻叔胺，快速捕获质子生成DIPEAH⁺盐，使反应介质维持近中性至弱碱性。其空间位阻阻止自身与酰氯、卤代烃或活化酯发生N-烷基化，减少副产物。该特性使其成为酰氯与醇、胺反应中的标准碱，也用于磺酰氯制备磺酸酯或磺酰胺时中和酸。
二、肽偶联与羧酸活化
肽偶联中，羧酸需先与HATU、HBTU、PyBOP、DIC或EDC等试剂形成活性酯。该过程释放酸，且氨基酸常以盐酸盐或对甲苯磺酸盐形式投料。DIPEA承担两项任务：释放游离氨基酸，使氨基具备亲核性；中和活化步骤产生的酸，维持活性酯寿命。DIPEA的弱亲核性避免与活性酯反应生成N-酰基脲或胍类副产物，并降低肽键形成中的消旋风险。固相肽合成中，DIPEA常与HOBt或HOAt配合，用于氨基酸缩合和封端。
三、过渡金属催化与交叉偶联
在钯催化的Buchwald-Hartwig胺化、Heck反应、Sonogashira偶联、Stille偶联以及铜催化偶联中，DIPEA作为有机碱中和反应释放的HX。其大位阻抑制氮原子与钯或铜中心配位，保护催化活性物种。与无机碱相比，DIPEA在有机溶剂中溶解度高，适合无水、均相和低温条件。在C-H官能团化、羰基化及不对称催化中，DIPEA用于维持碱性环境，促进金属中心还原消除或转金属化步骤。
四、保护基操作与官能团转化
在Boc、Fmoc、TBS、TBDPS等保护基引入中，DIPEA中和酸副产物。Boc₂O与胺反应释放CO₂和叔丁醇，DIPEA用于调节体系；Fmoc-Cl与胺反应释放HCl，DIPEA是常用碱；TBSCl与醇或酚反应释放HCl，DIPEA可防止酸敏底物分解。在吲哚、吡咯、磺酰胺和酰胺的N-烷基化或N-酰化中，DIPEA通过中和HX推动转化，但不直接参与强去质子化。需要强碱去质子化的醇、酰胺和碳氢键转化，DIPEA不承担该角色。
五、选择原则与工艺位置
DIPEA的选择依据是碱性窗口、溶解性、位阻和去除难度。其沸点为127°C，可通过蒸馏或萃取去除；DIPEAH⁺盐易被稀酸或水洗除。在放大工艺中，DIPEA过量控制酸值，但过量会残留于产物，需通过水洗、酸碱萃取或蒸馏控制。在连续流和微反应器中，DIPEA因均相溶解和快速中和能力，适用于酰化、偶联和肽缩合。其核心价值在于将酸碱中和与亲核抑制统一，使敏感官能团和催化循环在温和条件下完成转化。