Galidesivir（CAS 209799-67-7，7-(2S,3S,4R,5R)−3,4−二羟基−5−(羟甲基)−2−吡咯烷基-3,5-二氢-4H-吡咯并3,2−d嘧啶-4-酮）是一种含吡咯烷环的C-核苷类似物。其合成路线的核心在于将D-核糖的手性骨架转化为吡咯烷环，同时在环的C-2位构建稳定的C-C键连接嘧啶酮杂环。以下为工艺中必须突破的四个关键步骤。
1. 正交保护与5位氮原子的引入
D-核糖的四个羟基需要先进行选择性保护。将D-核糖溶于丙酮，在酸催化下生成1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃核糖，此时5位羟甲基保持游离。随后用苄基保护4位羟基，得到1,2-O-异丙叉基-4-O-苄基-α-D-呋喃核糖。该底物的5位羟基经甲磺酰氯处理形成甲磺酸酯，再与叠氮化钠在DMF中反应，将5位转化为叠氮基。此步的目的是将C-5位的氧原子替换为氮原子前体。叠氮基具备足够的稳定性，不干扰后续醛基反应，且可在温和条件下还原为伯胺。该操作同时避免了在糖环上直接使用强碱性胺而导致的消除副反应。
2. 氧化与杂环金属试剂的C-C键形成
将上述1,2-O-异丙叉基-4-O-苄基-5-叠氮-5-脱氧核糖的1位半缩醛羟基用戴斯-马丁过碘烷氧化为醛，得到对应开链醛。另将3,5-二氢-4H-吡咯并3,2−d嘧啶-4-酮在无水THF中用二异丙基氨基锂（LDA）于−78°C处理，选择性地脱除7位质子，生成7-锂代杂环。将醛溶液缓慢加入锂代杂环中，发生亲核加成，形成以7位碳与糖基C-1键连的醇中间体。该加成受醛α位构型诱导，生成立体选择性产物。C-C键的形成是Galidesivir区别于N-核苷的关键，它赋予分子更强的化学稳定性，使糖苷键在生理pH和酶环境下不易断裂。
3. 叠氮还原、C-1位活化与吡咯烷环化
将上述加合物中5位叠氮基通过三苯基膦/水的Staudinger反应还原为伯胺。接着，用三氟甲磺酸酐在吡啶存在下将C-1位羟基活化为三氟甲磺酸酯。在二异丙基乙基胺存在下，分子内的5位伯胺作为亲核试剂，对C-1位三氟甲磺酸酯进行SN₂取代，关环形成五元吡咯烷环。该反应在热力学驱动下完成，五元环的成环倾向高，且三氟甲磺酸酯的离去活性保证了取代在低温下即可进行。关环后，氮原子与C-1间的键即成为吡咯烷环的N1-C2键，C-1的构型在SN₂过程中发生翻转，配合前步的立体选择性加成，最终锁定目标分子所要求的2S构型。
4. 保护基脱除与产品纯化
完成环化后，中间体同时含有4-O-苄基和2,3-O-异丙叉基两个保护基团。采用催化氢化（Pd/C，H₂）先脱除苄基，再用含水三氟乙酸处理脱除异丙叉基，得到粗品。粗品中主要杂质为由于异丙叉基迁移产生的区域异构体以及少量环化差向异构体。通过阳离子交换树脂（如Dowex 50W）吸附，用水洗脱极性杂质，再用稀氨水洗脱产品，可得到纯度大于99%的Galidesivir游离碱。整个合成路线的总收率为40%，每一步的立体化学都通过核磁共振氢谱和手性高效液相色谱验证。
关键步骤的内在逻辑在于：从D-核糖出发是因为其C-2、C-3、C-4的构型与目标分子中的相应手性中心完全一致；先构建C-C键将碱基固定在糖环上，避免后续环化时产生异头碳选择性难题；利用分子内SN₂关环，既保持了手性，又避免了分子间反应带来的低效。该工艺路线可稳定提供多克级Galidesivir，用于抗病毒药效学和毒理学研究。