沙帕色替（Selpercatinib，CAS号：1224844-38-5）是一种高度选择性的RET（重排列乙酰转移酶）激酶抑制剂，由礼来公司（Eli Lilly）开发。它是一种小分子靶向药物，主要用于治疗RET基因融合或突变相关的实体瘤。作为RET通路的关键驱动因子，RET异常激活常见于非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）等肿瘤。沙帕色替的分子式为C₃₀H₃₁F₂N₅O₃，属于吲哚啉类化合物，其结构设计优化了激酶结合位点，提高了选择性和口服生物利用度。自2020年5月FDA加速批准用于RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌以来，该药物的研究进展迅速，涵盖临床疗效、安全性、耐药机制以及扩展适应症等领域。以下从临床试验、机制研究和新兴应用三个方面，概述其最新研究进展（截至2023年底）。
临床试验进展
沙帕色替的临床开发主要基于LIBRETTO-001试验（NCT03157219），这是一个多中心、开放标签的II期研究，招募了超过500名RET异常患者。2023年ASCO年会报告显示，该试验的中位随访期超过3年，客观缓解率（ORR）在RET融合NSCLC患者中达64%，中位无进展生存期（PFS）为17.6个月，高于第一代RET抑制剂伐瑞替尼（Vandetanib）。在脑转移患者亚组中，颅内ORR高达82%，这得益于沙帕色替良好的血脑屏障渗透性，其亲脂性结构（logP约4.5）允许高效穿越中枢神经系统。
近期，LIBRETTO-431试验（III期，NCT04194944）比较了沙帕色替与铂类化疗联合多替尼在未经治疗的RET融合NSCLC中的疗效。2023年ESMO大会初步结果显示，沙帕色替组PFS达24.8个月（HR 0.45，P<0.001），显著优于对照组。该试验还评估了PD-L1表达水平的影响，发现沙帕色替在PD-L1高表达患者中ORR更高，提示潜在的免疫协同机制。
对于甲状腺癌，LIBRETTO-531（NCT04211337）试验扩展到儿童和青少年MTC患者，2023年数据显示，儿童组ORR为45%，耐受性良好，无严重心脏毒性报道，这与成人组一致。沙帕色替的剂量为每日两次160mg，C_max和AUC值稳定，药代动力学研究证实无明显食物效应，便于临床应用。
新兴适应症方面，LIBRETTO-201试验探索了RET突变相关癌症，如结直肠癌和胰腺癌。2023年JCO报道，在RET融合结直肠癌的10名患者中，ORR为50%，中位PFS为11个月，挑战了以往认为RET抑制剂在消化道肿瘤中疗效差的观点。这可能源于沙帕色替对RET-GCM2融合变异的独特抑制活性。
耐药机制与优化策略
尽管疗效显著，耐药仍是挑战。分子水平上，RET溶剂前沿突变（如G810S、V804M）是主要耐药驱动，发生率约20%-30%。2023年Cancer Discovery发表的一项体外研究，使用CRISPR筛选鉴定出沙帕色替耐药细胞中BRAF/MEK通路上调，提示联合BRAFi（如维罗非尼）可逆转耐药。临床上，LIBRETTO-001的耐药队列分析显示，继发RET G810C突变患者切换至新型双靶点抑制剂LOXO-292（另一种RET抑制剂）的ORR为55%。
从化学合成角度，研究者优化了沙帕色替的类似物以应对耐药。例如，2023年ACS Medicinal Chemistry Letters报道了一种氟取代吲哚啉衍生物（IC50<1nM对G810S突变RET），其结合模式通过X射线晶体结构解析，显示增强的氢键网络，提高了亲和力。该类化合物的合成路径涉及Suzuki偶联和手性分辨，产率达70%以上，为下一代药物设计提供基础。
安全性方面，长期随访显示常见不良事件包括干口、腹泻（发生率<20%）和高血压（Gr3/4为5%），远低于非选择性TKI如仑伐替尼。2023年的一项药理学研究使用PET示踪剂评估了沙帕色替的靶向分布，证实其主要积累于RET高表达肿瘤组织，减少了脱靶效应。
新兴研究方向
沙帕色替的研究正向多模态疗法扩展。2023年Nature Medicine的一项前瞻性研究探讨了其与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合，在RET融合NSCLC中，ORR达75%，部分归因于RET抑制诱导的肿瘤微环境重塑，包括增加CD8+ T细胞浸润。这为“靶向+免疫”策略开辟新路径。
在精准医学领域，液体活检（ctDNA）监测RET融合已成为标准。2023年Annals of Oncology报道，使用NGS面板检测的沙帕色替早期响应预测准确率>85%，有助于动态调整治疗。
此外，基础研究聚焦RET信号通路。结构生物学进展揭示了沙帕色替与RET激酶域的DGF-αC螺旋相互作用，抑制下游PI3K/AKT和MAPK通路激活。2023年的一项动物模型研究（小鼠异种移植）证实，沙帕色替单药即可诱导RET依赖肿瘤的完全缓解，肿瘤体积减少>90%。
结论
沙帕色替作为RET靶向疗法的标杆，其研究进展体现了精准肿瘤学的快速发展。从临床疗效到耐药克服，再到联合策略的探索，该药物不仅提升了RET相关癌症患者的生存质量，还为小分子激酶抑制剂的设计提供了宝贵经验。未来，随着更多III期试验结果的公布和新型衍生物的上市，沙帕色替有望进一步扩展至罕见RET驱动肿瘤。化学专业人士应关注其结构-活性关系，以推动更高效的药物迭代。