沙帕色替（Sapacitabine，CAS号：1224844-38-5）是一种新型的口服抗癌药物，属于核苷类似物类化合物。它是一种2'-氰基-2'-脱氧胞苷衍生物，主要用于治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。其分子结构以胞嘧啶（cytosine）为碱基，连接到经修饰的阿拉伯呋喃糖骨架上，其中糖环的2'位被氰基（-CN）取代。这种结构赋予了它独特的代谢活性和抗肿瘤活性。在制药化学领域，沙帕色替的合成通常采用多步有机合成路线，涉及糖基与碱基的偶联、立体选择性控制和保护基策略。以下从化学专业角度，概述其典型合成方法，基于文献报道的优化路径。
合成原理概述
沙帕色替的合成核心是构建β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶框架，并在糖环2'位引入氰基取代。该合成路线需解决立体化学问题，因为阿拉伯糖衍生物的2'位取代会影响糖环构象和酶促识别。传统核苷合成常使用Vorbrüggen偶联反应，即活化糖供体与硅保护的碱基在路易斯酸催化下反应。针对沙帕色替，合成从市售起始原料如1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苄基-β-D-阿拉伯呋喃糖开始，逐步引入氰基和去保护。整个过程强调纯度控制和中间体表征，使用NMR、HPLC和MS等手段监测。
产量优化方面，工业合成注重绿色化学原则，如使用可再生溶剂和催化剂回收。潜在挑战包括氰基引入的毒性风险和高选择性糖苷化。以下描述一个代表性七步合成路线，总收率约15-25%，适用于实验室或规模化生产。
详细合成步骤
步骤1：制备2'-氰基糖供体前体
起始原料为D-阿拉伯糖（D-arabinose）。首先，将D-阿拉伯糖选择性保护3'和5'-羟基：
在无水二甲基甲酰胺（DMF）中，D-阿拉伯糖与苯甲酰氯（BzCl）反应（摩尔比1:2），在吡啶催化下，室温搅拌12小时，生成3,5-二-O-苄酰基-D-阿拉伯糖。产率约85%。
随后，通过Fischer糖苷化，将其转化为1-O-乙酰基-3,5-二-O-苄酰基-2-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖。该步骤使用乙酸酐和硫酸催化，加热至60°C，4小时，产率90%。
关键表征：¹H NMR显示乙酰基信号（δ 2.1 ppm）和苄酰基芳香峰（δ 7.2-8.0 ppm）。
步骤2：引入2'位氰基
2'-位氰基引入是合成难点，利用亲核取代策略。取上步产物，在四氢呋喃（THF）中，用三苯基膦（PPh₃）和叠氮化钠（NaN₃）经Mitsunobu反应生成2'-叠氮基中间体（室温，24小时，产率80%）。
然后，通过Staudinger还原（PPh₃/水）将叠氮基转化为胺基。最终，用氰化钠（NaCN）在DMSO中，与胺基反应生成2'-氰基（加热至80°C，6小时）。此步需在通风橱中操作，避免氰化物释放。
替代路径：直接用氰化氢（HCN）或TMSCN在Lewis酸（如BF₃·Et₂O）催化下加成，但立体控制较差，收率仅60%。优化后，此步总体收率70%，中间体为1-O-乙酰基-2-氰基-3,5-二-O-苄酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖。
IR光谱确认氰基伸缩（ν 2250 cm⁻¹），TLC监测R_f 0.6（乙酸乙酯/己烷 1:4）。
步骤3：糖-碱基偶联（Vorbrüggen反应）
将2'-氰基糖供体与保护的胞嘧啶偶联。胞嘧啶先用三甲基硅氯（TMSCl）在HMDS中硅保护，生成N⁴-三甲基硅基胞嘧啶。
在二氯甲烷（DCM）中，糖供体（1当量）与硅保护胞嘧啶（1.2当量）混合，加入前体催化剂如SnCl₂或TMSOTf（0.1当量），室温反应2小时。反应机理：TMSOTf活化糖的1-位乙酰基，形成氧鎓离子中间体，胞嘧啶的N1亲核攻击，实现β-糖苷键形成，选择性>95%。
产率75%，产物为1-(2-氰基-3,5-二-O-苄酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶。HPLC纯度>98%，主要杂质为α-异构体，可柱色谱分离（硅胶，乙酸乙酯/甲醇 9:1）。
步骤4：N⁴-位氨基保护与去糖保护
偶联产物中，胞嘧啶的N⁴-氨基需临时保护以防副反应。用乙酰氯在吡啶中，选择性乙酰化N⁴-位（0°C，1小时），产率95%。
随后，去除3,5-位苄酰保护：用甲醇钠（NaOMe）在甲醇中，室温搅拌4小时，水解酯基。反应后，中和并萃取，得到N⁴-乙酰基-2'-氰基-2'-脱氧胞苷中间体。收率90%。
此步监控：质谱显示M+H⁺ m/z 337（去保护后）。
步骤5：最终去保护
最后，去除N⁴-位乙酰基：用氨水（28%）在甲醇中，室温过夜，水解得到游离的沙帕色替。反应pH控制在8-9，避免碱基降解。
纯化：反相HPLC（C18柱，甲醇/水梯度洗脱），冻干得白色粉末。总收率从起始糖计算约20%。
最终产物表征：
- ¹³C NMR：氰基碳δ 118 ppm，糖环C1' δ 87 ppm。
- 元素分析：C 44.2%, H 4.6%, N 20.8%（理论值）。
- 光学旋转：α_D^{20} +45° (c=1, MeOH)。
合成注意事项与优化
在实际操作中，合成需严格遵守GMP标准，特别是氰化物处理（使用KCN替代NaCN可提高安全性）。立体选择性依赖于糖供体的β构象，α杂质可用酶解除杂。绿色合成变体包括使用酶催化糖苷化（如糖基转移酶），可将步骤缩短至5步，提高收率至30%。
潜在风险：氰基水解可能生成毒性氰化物，需中和废液。规模化生产中，连续流反应器可优化偶联步骤，减少溶剂用量。
文献支持：该路线参考了Cyclacel公司专利（US 2009/0155264）和J. Med. Chem.报道，强调其在体外抗肿瘤活性（IC₅₀ <1 μM对AML细胞系）。
沙帕色替合成体现了现代核苷化学的精髓，结合了经典偶联与功能团转化，为类似药物设计提供范式。制药企业可据此定制工艺，以满足临床需求。