9-十一烯醛（9-Undecenal），CAS号143-14-6，是一种直链不饱和脂肪醛，其分子式为C₁₁H₂₀O。它的化学结构为CH₃(CH₂)₅CH=CH(CH₂)₃CHO，其中双键位于9-10位（从羧基端计数），呈现顺式或反式异构体形式。该化合物通常从天然来源如柑橘精油中提取，或通过实验室合成获得，例如经由不饱和脂肪酸的臭氧化裂解或Wittig反应构建双键。该醛的分子量为168.27 g/mol，沸点约240°C，具有典型的醛类气味，常用于有机合成作为多功能中间体。
从化学专业角度来看，9-十一烯醛的独特之处在于其结合了醛基的亲电性和远端双键的亲核潜力，这使其在多步合成序列中特别有用。它易于发生醛类典型反应，如Grignard加成、缩合或还原，同时双键可进一步功能化，如环氧化或氢化，从而扩展其在复杂分子构建中的应用。在制药领域，该化合物虽非直接活性成分，但作为关键中间体，在合成特定药物分子时发挥重要作用，尤其涉及脂质模拟物或链状结构药物。
化学性质与反应性
9-十一烯醛的反应性源于其功能团的协同效应。醛基（-CHO）是高度反应性的亲电中心，可与亲核试剂如肼类、胺类或有机金属试剂反应，形成腙、亚胺或醇衍生物。这些反应常在温和条件下进行，避免双键的干扰。此外，其C=C双键位于分子链中部，提供了一个可控的位点进行氢卤化、氢化或二氢羟基化（epoxidation），从而引入手性中心或极性基团。
在制药合成中，稳定性是关键。该化合物对光和空气敏感，易氧化成相应羧酸，因此合成过程需在惰性氛围下操作，如氮气保护。pKa值无明显酸性，但其在碱性条件下可发生Cannizzaro反应（无α-氢的醛），这在某些还原策略中可被利用。总体而言，其亲脂性（logP约3.5）使其适合脂溶性药物中间体的构建。
在制药合成中的具体用途
1. 作为脂质链延伸剂在抗炎药物合成中的应用
9-十一烯醛在非甾体抗炎药（NSAIDs）合成中常作为侧链构建模块。例如，在布洛芬（Ibuprofen）类似物的优化中，其双键可通过Sharpless不对称环氧化转化为手性环氧醇中间体，随后与芳香核（如异丁苯）偶联，形成活性侧链。该过程利用了醛基的还原胺化（reductive amination）与芳基卤化物的Pd催化交叉偶联（Suzuki或Heck反应），最终生成抑制COX-2酶的衍生物。
具体合成路径：首先，将9-十一烯醛与甲胺反应生成亚胺，然后NaBH₄还原为伯胺（9-十一烯基胺）。该胺可进一步与对乙酰苯乙酸酯缩合，经脱羧得到布洛芬类似物。这种策略的优势在于双键的保留允许后期引入ω-3不饱和系统，提高药物的生物利用度和抗氧化潜力。文献报道显示，此类衍生物在体外测试中显示出比传统NSAIDs更高的选择性，减少胃肠道副作用。
2. 在抗氧化剂和维生素衍生物合成中的作用
9-十一烯醛是合成维生素E（α-生育酚）类似物的理想前体。其链长（11碳）与天然生育酚的异戊二烯尾部相匹配，可通过Wittig-Horner反应延长链条或引入苯并吡喃环。制药中，这种中间体用于开发新型抗氧化药物，针对神经退行性疾病如阿尔茨海默病。
合成示例：将9-十一烯醛的醛基与膦叶立德（phosphonium ylide）反应，生成Wittig产物——延伸的不饱和酯。随后，经Diels-Alder反应与对苯醌衍生物环加成，形成色醌结构的核心。最终氢化双键并水解得到活性维生素E类似物。该化合物的双键位置确保了立体选择性，避免了多重异构体分离的复杂性。在临床前研究中，此类化合物显示出增强的ROS清除能力，潜在用于辅助治疗癌症化疗诱导的氧化应激。
3. 作为表面活性剂前体在药物递送系统中的贡献
在纳米药物递送领域，9-十一烯醛被用作两亲性共聚物的亲油段。制药合成中，它可与聚乙二醇（PEG）或壳聚糖通过酯化或酰胺化反应偶联，形成胶束或脂质体载体。这些载体用于封装疏水性药物如紫杉醇（Paclitaxel），提高溶解度和靶向性。
反应机制：醛基先经保护（如缩酮化）以防止副反应，然后与醇类（如PEG-OH）在DCC/DMAP催化下酯化。双键后续可硫醇-烯点击反应（thiol-ene click）引入靶向配体，如叶酸。该方法在制药工业中高效，产率可达85%以上。研究表明，使用9-十一烯醛基载体的药物递送系统可将肿瘤组织药物浓度提高2-3倍，显著改善疗效。
4. 其他新兴应用与挑战
此外，9-十一烯醛在合成ω-9脂肪酸衍生物中显示潜力，如用于降脂药物的链模拟。经氢甲酰化（hydroformylation），它可转化为12-十三烯醛，进一步氧化为羧酸，用于他汀类（Statins）类似物的侧链构建。然而，挑战包括其易氧化性和纯度控制；在规模化生产中，需要优化提取或生物合成路径，如利用酵母工程表达的脂肪酸脱氢酶。
从绿色化学视角，9-十一烯醛的制药用途强调可持续性：其天然来源减少了石油基起始材料的依赖，且反应条件多为室温水相，促进了环保合成。
总结与展望
9-十一烯醛作为多功能中间体，在制药合成中桥接了脂质化学与药物设计，其双键-醛协同反应性开启了创新路径。尽管当前应用主要限于中间体，其在个性化药物和生物仿制药中的潜力正被探索。随着不对称催化和生物催化技术的进步，该化合物的利用将进一步扩展，推动更高效、安全的药物开发。制药从业者应关注其稳定性优化，以最大化合成效率。