DL-4-羟基扁桃酸单水化合物（CAS号：184901-84-6）是一种重要的有机化学中间体，其化学名称为2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙酸单水合物，分子式为C₈H₈O₄·H₂O。该化合物属于α-羟基酸类，结构中含有苯环上的4-位羟基和α-位羟基，具有手性中心，但DL形式为外消旋混合物。作为单水合物，它在固态下以晶体形式存在，易溶于水和醇类溶剂，常用于制药、染料和精细化工领域，例如作为某些抗菌剂或聚合物单体的前体。
在合成过程中，该化合物的制备需考虑其水合性质，通常在纯化后通过控制结晶条件获得单水合物形式。下面从化学专业角度，详细介绍几种常见的合成路线。这些方法基于有机合成原理，强调反应条件、产率和潜在挑战。
合成方法一：氰醇水解法（经典路线）
这是DL-4-羟基扁桃酸单水化合物的最常用合成方法，源于苯甲醛的氰化-水解反应，由Strecker合成变体演化而来。该路线起始于市售的4-羟基苯甲醛（vanillin的简单衍生物），通过引入氰基并水解得到目标产物。
反应步骤：
- 氰醇化反应：将4-羟基苯甲醛（1当量）溶于乙醇或水-乙醇混合溶剂中，加入氢氰酸（HCN）或氰化钾（KCN）作为氰源（1.1-1.2当量）。反应在碱性条件下（如添加少量NaOH）进行，温度控制在20-30°C，避免醛基水解。反应式为： [ \ce{(HO)C6H4CHO + HCN -> (HO)C6H4CH(OH)CN} ] 生成4-羟基扁桃腈（4-hydroxymandelonitrile）。反应时间约2-4小时，产率通常达85-95%。注意：HCN具有剧毒，必须在通风橱中操作，并使用稳定剂如硫氰酸盐缓冲。
- 酸水解：将粗产物4-羟基扁桃腈转移至稀硫酸（2-4 M）溶液中，回流加热（80-100°C）4-6小时。水解过程中，腈基转化为羧酸，同时保留α-羟基。反应式： [ (HO)C6H4CH(OH)CN + 2H2O + H+ -> (HO)C6H4CH(OH)COOH + NH4+ ] 水解产率约70-80%。为防止副产物生成（如脱氰反应），需缓慢加酸并监测pH。
- 纯化和水合物结晶：反应结束后，用乙醚萃取去除杂质，中和后浓缩。粗产物溶于热水，缓慢冷却至0-5°C，促进单水合物晶体析出。过滤、洗涤并干燥，得白色晶体。总体产率约60-75%。
优点与注意事项：
- 该方法原料廉价易得，操作相对简单，适合实验室和工业规模。
- 挑战：氰化步骤毒性高，需严格安全措施；水解可能产生光学不纯的DL混合物。若需手性纯化，可后续引入拆分剂如酒石酸。
- 文献参考：类似于经典mandelic acid合成，可见于有机合成手册如《Organic Syntheses》。
合成方法二：酶催化法（绿色合成）
随着绿色化学的发展，酶法已成为DL-4-羟基扁桃酸单水合物的备选路线。该方法利用脂酶或腈水解酶，避免了剧毒氰化物，适用于生物制药领域。
反应步骤：
- 前体制备：从4-羟基苯乙酸酯（如乙酯）起始，经α-位羟基化。使用过氧化氢氧化系统（H₂O₂与铜催化剂）在温和条件下（pH 7-8，40°C）引入羟基，生成4-羟基-2-羟基苯乙酸酯中间体。产率约80%。
- 酶促水解：将中间体酯与水解酶（如来自Pseudomonas的脂酶）在缓冲液（磷酸盐缓冲，pH 7）中共孵育（37°C，24小时）。酶选择性水解酯基，释放游离酸。反应式简化为： [ (HO)C6H4CH(OH)COOR ->[enzyme] (HO)C6H4CH(OH)COOH + ROH ] 该步骤产率高达90%，酶可回收利用。
- 纯化：酶反应后，过滤去除酶蛋白，用乙酸乙酯萃取，浓缩后在水溶液中结晶单水合物。总体产率70-85%。
优点与注意事项：
- 环境友好，无毒副产物，立体选择性好（虽为DL，但可扩展至L-或D-异构体）。
- 缺点：酶成本较高，反应时间长，不适合大规模生产。优化需通过固定化酶技术。
- 文献参考：见生物催化期刊，如《Enzyme and Microbial Technology》，类似α-羟基酸的酶合成报道较多。
合成方法三：Grignard加成-氧化法（替代路线）
对于避免氰化物的需求，可采用Grignard试剂加成法，从4-羟基苯甲基溴起始。
反应步骤：
- Grignard试剂制备：4-羟基苄基溴与镁在无水THF中反应生成4-羟基苯甲基镁溴（Grignard试剂）。保护羟基（如用乙醚基）以防副反应。
- 加成反应：Grignard试剂（1.1当量）与乙二醛（glyoxal）在低温（-10°C）下反应，生成二醇中间体。随后，用Jones试剂（CrO₃/H₂SO₄）氧化一端羟甲基为羧酸，得到DL-4-羟基扁桃酸。反应式概述： [ (HO)C6H4CH2MgBr + OHC-CHO -> (HO)C6H4CH2CH(OH)CH(OH)2 ->[oxidation] (HO)C6H4CH(OH)COOH ] 产率约65-75%。
- 结晶：类似前述方法，在水溶液中结晶单水合物。
优点与注意事项：
- 避免氰源，适用于功能化衍生物合成。
- 挑战：Grignard反应对水分敏感，氧化步骤需控制以防过度氧化。总体产率较低（50-65%），但纯度高。
- 文献参考：有机金属化学领域，如《Journal of Organic Chemistry》中的类似α-羟基酸合成。
比较与应用建议
三种方法中，氰醇水解法最具实用性，产率高且经济；酶法更环保，适合精细化学品；Grignard法提供合成多样性。实际选择取决于规模、安全要求和纯度需求。合成后，产物需通过NMR、IR和HPLC验证结构，水合物稳定性可经DSC热分析确认。
在工业应用中，该化合物常作为手性药物中间体，如某些β-受体阻滞剂的前体。合成过程强调废物最小化，并遵守REACH法规。研究者可根据具体需求优化条件，以提高效率。