N-(对甲苯磺酰)-L-苯丙氨酸（CAS号：13505-32-3），简称Ts-Phe-OH，是苯丙氨酸（L-苯丙氨酸）的N-端保护衍生物。该化合物由L-苯丙氨酸的氨基与对甲苯磺酰氯（TsCl）反应生成，化学式为C₁₆H₁₇NO₄S，分子量为319.38 g/mol。它是一种白色至浅黄色粉末，溶于极性溶剂如DMSO和DMF中，但不溶于水，具有良好的化学稳定性和光学活性（[α]D²⁰ ≈ -10°，c=1，乙醇）。
从化学结构角度看，Ts基团（p-甲苯磺酰基）是一种经典的氨基保护基，它通过磺酰胺键连接到苯丙氨酸的α-氨基上。这种保护策略在有机合成中广泛用于防止氨基参与不必要的副反应，同时保持侧链苯基的完整性。作为一种手性化合物，Ts-Phe-OH保留了L-构型的立体化学纯度，通常纯度超过98%（HPLC测定），这对制药合成至关重要。
在制药工业中的主要应用
在制药工业中，Ts-Phe-OH主要作为构建模块用于肽类药物和生物活性化合物的合成，特别是固相肽合成（SPPS）和溶液相肽合成策略中。它扮演N-端保护氨基酸的角色，帮助实现多肽链的选择性组装，而不会干扰后续的偶联反应。
1. 固相肽合成中的关键作用
固相肽合成是制药工业中肽药物大规模生产的标准方法，由Bruce Merrifield于1963年开发。Ts-Phe-OH在此过程中常用于引入苯丙氨酸残基，该残基在许多生物活性肽中扮演重要角色，如激素、酶抑制剂和抗生素。
保护机制：Ts基团酸稳定但碱敏感，能在碱性条件下（如吡啶或三乙胺存在下）通过亲核攻击去除，而不影响肽键的稳定性。这使得它适合与Fmoc或Boc策略结合使用，尽管Fmoc更常见，但Ts保护在某些定制合成中仍被采用，因为它提供更高的选择性。
合成流程示例：在SPPS中，Ts-Phe-OH首先通过其羧基与树脂（如Wang树脂）偶联，使用DIC/HOBt作为活化剂。随后，通过去保护Ts基团暴露氨基，并与下一个保护氨基酸偶联。最终，肽链从树脂上裂解，纯化后得到目标肽。
制药应用中，这种方法常用于合成如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，例如卡托普利（Captopril）的肽类似物，其中苯丙氨酸残基贡献疏水相互作用。该化合物还用于开发新型抗癌肽，如基于苯丙氨酸的靶向递送系统。
2. 生物活性肽和药物开发的贡献
Ts-Phe-OH在制药中的应用不止于基础合成，还延伸到药物发现和优化阶段。苯丙氨酸作为芳香氨基酸，在蛋白质结构中提供π-π堆积和氢键位点，因此其保护形式在模拟天然肽序列时不可或缺。
具体制药案例：
激素和神经递质模拟：用于合成内啡肽类似物，如Met-脑啡肽，其中Ts-Phe-OH作为N-端构建块，帮助研究阿片受体激动剂的药效学。制药公司如Pfizer和Novartis在开发镇痛药物时，常利用此类保护氨基酸优化序列稳定性。
抗微生物肽：在抗生素耐药性时代，Ts-Phe-OH被整合到防御素（Defensins）合成中，促进苯丙氨酸残基的精确定位，提高肽对细菌膜的穿透性。临床试验中，此类肽已显示出潜在的广谱抗菌活性。
酶抑制剂：对于丝氨酸蛋白酶抑制剂的开发，Ts-Phe-OH提供了一个理想的P2位点模拟物（Schechter-Berger记法），如在血栓素合成中的应用，帮助设计新型抗凝血药物。
从工业规模看，Ts-Phe-OH的生产通常采用绿色化学方法，如在相转移催化条件下反应，以减少有机溶剂使用。纯化通过柱色谱或重结晶实现，确保符合GMP（良好生产规范）标准。
3. 优势与挑战
优势
选择性高：Ts基团的正电子性降低氨基的亲核性，避免了赛洛芬重排（chiral epimerization），在手性合成中保持ee值>99%。
兼容性强：与多种偶联试剂（如HATU、PyBOP）兼容，适用于自动化合成仪如CS Bio或ABI合成器。
成本效益：作为商用中间体，价格合理（约50-100美元/克），便于制药供应链集成。
挑战
去保护条件：Ts基团去除需强碱（如NaOH in MeOH），可能导致肽序列的轻微降解，因此在pH敏感药物中需谨慎。
溶解度：在水相反应中溶解度低，限制了某些生物相容性合成。
替代品：现代制药更青睐Fmoc-Phe-OH，因其更温和的去保护（哌啶），但Ts-Phe-OH在特殊应用中仍具独特价值，如荧光标记肽的研究。
总体而言，Ts-Phe-OH在制药工业中的应用体现了保护基团策略的核心原则：平衡反应性和选择性，推动从实验室到临床的转化。根据PubChem和SciFinder数据，该化合物的引用超过500篇制药相关论文，凸显其在创新药物开发中的持久影响力。