2-环己酮甲酸乙酯（Ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate，CAS号：1655-07-8）是一种重要的β-酮酯化合物，化学式为C9H14O3。它在有机合成中广泛用作中间体，特别是用于构建环己烷环衍生物、药物分子（如非甾体抗炎药的前体）和天然产物合成。该化合物具有活性亚甲基特性，便于进一步的烷基化、酰化或环化反应。其结构为环己酮环上2-位连接一个乙氧羰基（-COOCH2CH3），酮基与酯基的邻位排列赋予了其酸性强的α-氢，便于脱质子化。
合成该化合物的策略主要基于β-酮酯的经典构建方法，如Claisen缩合变体或羰基化反应。这些方法通常涉及环己酮的α-位羧乙基化，需考虑产率、立体选择性和纯化难度。下面从化学专业角度，介绍几种常见合成路线，每种方法包括原理、反应条件、优缺点及注意事项。
方法一：环己酮与二乙基碳酸酯的碱催化缩合
这是实验室和工业中最常用的合成路线，基于Claisen缩合的变体，利用环己酮的烯醇化形式与碳酸酯的亲核攻击。
原理
环己酮在强碱（如钠乙氧化物或氢化钠）作用下脱质子，形成烯醇盐。该烯醇盐攻击二乙基碳酸酯（(EtO)2C=O）的羰基碳，发生亲核酰基取代，生成β-酮酯，同时释放乙醇。该反应类似于酮与酯的混合Claisen缩合，但碳酸酯的低反应性确保了单取代产物。
反应条件
原料：环己酮（1当量）、二乙基碳酸酯（1.2-2当量）。
催化剂：钠乙氧化物（NaOEt，0.1-0.2当量）或钠金属在乙醇中生成原位。
溶剂：无水乙醇或甲苯，温度控制在0-25°C，避免高温导致副反应。
操作：在氮气保护下，先加入碱处理环己酮10-30分钟，再缓慢滴加二乙基碳酸酯，反应后用稀酸淬灭，提取并蒸馏纯化。
产率：典型70-85%。
优缺点
优点：原料廉价易得，反应一步完成，适用于大规模生产。产物易于分离，无需复杂纯化。
缺点：碱性条件可能导致自缩合副产物（如二取代或聚合物），需精确控制摩尔比。碳酸酯易水解，操作需无水环境。
注意事项：工业中可使用连续流反应器优化，纯化常用减压蒸馏（沸点约120-130°C/10 mmHg）。NMR确认产物：δ 4.2 (q, 2H, -OCH2-), 3.3 (t, 1H, α-H), 2.4-1.9 (m, 8H, 环己烷)。
方法二：Dieckmann缩合从己二酸二乙酯衍生
Dieckmann缩合是一种 intramolecular Claisen变体，用于构建五或六元环β-酮酯。在此方法中，从直链二酯起始，环化为目标化合物。
原理
己二酸二乙酯（EtOOC-(CH2)4-COOEt）在碱催化下，一分子酯基被脱质子化的α-氢攻击，形成五元过渡态，最终生成2-环己酮甲酸乙酯的环状β-酮酯。反应后需水解脱羧（但此步可选，如果直接目标是β-酮酯，则保留）。
反应条件
原料：己二酸二乙酯（1当量）。
催化剂：钠乙氧化物或氢化钠（0.1当量），有时添加相转移催化剂如冠醚以提高效率。
溶剂：无水乙醇或THF，加热至60-80°C，反应时间1-3小时。
操作：碱处理二酯，反应后酸化，中和去除钠盐，萃取后柱色谱或蒸馏纯化。产率约60-75%，但常伴随开环副产物。
后处理：产物可能需加热脱羧得到环己酮，但若保留酯基，直接分离。
优缺点
优点：从简单二酸衍生，立体控制好，适用于功能化变体（如引入取代基）。这是经典教科书方法，便于教学演示。
缺点：步骤较长（需先制备己二酸二乙酯），产率不如方法一高，且环化选择性依赖于链长（六碳链易形成五元β-酮酯）。碱残留可能污染产物。
注意事项：监控反应pH，避免过度碱化导致酯水解。IR光谱验证：1700 cm⁻¹ (C=O, 酮), 1730 cm⁻¹ (C=O, 酯)。此法在制药中间体合成中常见，但不适合高通量。
方法三：钯催化羰基化或镍催化的碳化反应
对于更现代的合成，可采用过渡金属催化的碳氢氧化加成，适用于绿色化学路线。
原理
环己酮的α-C-H键在钯或镍催化下活化，与一氧化碳和乙醇偶联，形成β-酮酯。典型为钯(II)盐催化的定向C-H羰基化，烯醇中间体与CO/EtOH反应。
反应条件
原料：环己酮（1当量）、CO气（1 atm）、乙醇（过量作为溶剂和亲核体）。
催化剂：Pd(OAc)2（5 mol%）配体如BINAP，碱如K2CO3。
溶剂：乙醇或DMF，温度100-120°C，加压反应器，时间4-8小时。
操作：在高压釜中进行，反应后过滤催化剂，减压蒸馏。产率50-70%。
替代：镍催化变体使用Ni(cod)2，降低成本，但需更高压力。
优缺点
优点：原子经济性高（直接C-H功能化），避免多步，符合可持续合成原则。适用于标记化合物（如¹³C-CO）。
缺点：需特殊设备处理CO气体，催化剂贵且回收难。选择性可能受α-位取代影响，低产率需优化。
注意事项：安全第一，CO有毒，操作在通风橱。GC-MS监测：m/z 170 [M⁺]。此法在学术研究中流行，但工业少用因设备成本。
比较与应用建议
三种方法中，碱催化缩合（方法一）是最实用，产率高、操作简便，适合大多数实验室。Dieckmann（方法二）适用于需要控制取代的场景，而金属催化（方法三）代表前沿方向，未来潜力大。选择取决于规模：实验室优先方法一，工业考虑连续化。
在实际合成中，纯度>95%通过HPLC确认，避免光/热降解（β-酮酯易烯醇化）。储存于凉暗处。进一步反应如Robinson缩合，可直接从此中间体扩展到复杂分子。
总体而言，这些方法体现了有机合成中碳-碳键形成的多样性，确保高效构建β-酮酯骨架。