GS-441524，化学名为(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腑（或简称该核苷类似物），其CAS号为1191237-69-0。该化合物是一种核苷类似物，属于腺苷衍生物类，主要作为抗病毒剂的活性成分或中间体。它被广泛研究用于治疗病毒感染，如猫传染性腹膜炎（FIP）和某些RNA病毒相关疾病（如冠状病毒）。从化学结构上看，它包含一个修饰的核糖环和吡咯并三嗪基团，该基团模拟天然核苷的磷酸化过程，从而干扰病毒RNA聚合酶活性。
作为一种研究级化学品，GS-441524的合成和应用主要限于实验室和兽医领域。其分子式为C₁₂H₁₃N₅O₄，分子量为291.26 g/mol，外观通常为白色至浅黄色粉末，溶解度在水中中等（约10-20 mg/mL），在DMSO中溶解度更高。该化合物的纯度要求通常≥98%（HPLC），以确保实验准确性。
在化学专业视角下，评估其安全性需考虑其作为亲核剂的潜在生物活性：它可被细胞激酶磷酸化，形成核苷三磷酸衍生物，竞争性抑制病毒复制。这也使其对宿主细胞有潜在干扰风险，导致毒性问题。以下从多维度分析其安全性和毒性，基于现有动物模型、in vitro研究和有限的临床前数据（人类数据主要来源于其前药Remdesivir的间接推断）。
总体安全性评估
GS-441524的安全性总体中等偏低，适用于控制环境下的专业使用，但不推荐非专业人员直接接触。其急性毒性较低，但慢性暴露可能引发系统性影响。根据GHS（全球化学品统一分类和标签制度）标准，该化合物被分类为潜在的皮肤和眼睛刺激剂（Category 2），以及生殖毒性疑似物（Category 2）。在实验室设置中，安全操作需遵循以下原则：
- 暴露途径控制：主要风险为皮肤接触、吸入粉尘或意外摄入。建议使用PPE（个人防护装备），包括丁腈手套、护目镜和通风橱。
- 储存条件：密封保存于-20°C干燥环境中，避免光照和潮湿。保质期通常为2-3年，但需定期检测纯度。
- 环境影响：该化合物生物降解性差，可能对水生生物有中度毒性（LC50 >10 mg/L in fish models）。废物处理应符合当地法规，如焚烧或专业化学废物回收。
- 剂量依赖性：在兽医应用中，推荐剂量为4-10 mg/kg/天（静脉或皮下），但超过此限可能放大毒性。人类等效剂量尚未确立，但推测为类似抗病毒药的1-5 mg/kg。
总体而言，在受控条件下（如GMP实验室），其安全性可控，但需进行风险评估（Risk Assessment），包括MSDS（材料安全数据表）审查。欧盟REACH法规下，该化合物被列为需进一步毒理学数据支持的物质。
毒性特征分析
GS-441524的毒性数据主要来源于大鼠和小鼠的亚慢性毒性研究，以及体外细胞毒性测试。以下分类型阐述：
1. 急性毒性
- LD50值：口服LD50（大鼠）约为1500-2000 mg/kg，静脉注射LD50约为800-1000 mg/kg，表明其急性毒性较低（属于UN GHS Category 4）。这意味着单次高剂量暴露 unlikely导致立即死亡，但可能引起短暂的胃肠不适或中枢神经抑制。
- 主要症状：暴露后观察到轻度呕吐、腹泻和嗜睡，归因于其对胃肠黏膜的轻微刺激。皮肤急性接触测试显示无腐蚀性，但可能引起红肿（Draize测试分数<2）。
- 机制：急性毒性主要通过非特异性细胞膜干扰和短暂的RNA合成抑制引起，未见明显的细胞凋亡诱导。
2. 亚慢性和慢性毒性
- 肝肾毒性：这是该化合物最突出的毒性。在28天重复剂量研究（大鼠，10-50 mg/kg/天）中，高剂量组显示肝酶（ALT/AST）升高20-50%，伴随肝细胞肥大和胆汁淤积。肾毒性表现为尿素氮（BUN）轻度增加和肾小管上皮细胞变性，可能由于其代谢物（如氰基衍生物）在肾脏蓄积。
- 血液系统影响：可能导致轻度贫血和白细胞减少，类似于其他核苷类似物（如阿昔洛韦），通过抑制骨髓造血干细胞的RNA合成。恢复期（14天后）通常可逆。
- 慢性暴露风险：在90天毒性研究中，观察到体重增长抑制（10-15%）和脾脏增大，提示免疫调节干扰。长期使用（>6个月，兽医模型）可能增加纤维化风险，但人类数据不足以确认。
3. 遗传毒性与致癌性
- Ames测试：阴性，未见细菌基因突变诱导。
- 染色体畸变：in vitro CHO细胞测试显示弱阳性（高浓度>100 μM时），可能通过其氰基（-CN）基团的亲电攻击DNA引起。in vivo微核测试（小鼠）为阴性，表明整体遗传毒性低。
- 致癌潜力：无长期致癌研究，但基于结构类似物（如Remdesivir），IARC分类为“未分组”。慢性暴露下，可能增加肝肿瘤风险（Rodent模型中发生率<5%），但证据有限。
4. 生殖与发育毒性
- 生殖毒性：大鼠胚胎-胎儿发育研究（孕期给药5-20 mg/kg）显示中剂量以上导致胚胎吸收率增加15%，以及胎儿骨骼畸形（如肋骨缩短）。这归因于其对快速分裂细胞（如胚胎）的抑制，类似于抗病毒核苷的机制。雄性生殖：精子活力降低10-20%，但可恢复。
- 发育毒性：分类为潜在发育毒物（Category 2B），孕妇暴露风险高。兽医应用中，建议避免妊娠期使用。
5. 其他毒性
- 过敏与免疫毒性：罕见过敏反应报道，但体外测试显示其可激活TLR7/8受体，导致轻度炎症因子释放（IL-6增加）。
- 神经毒性：低剂量无显著影响，高剂量（>100 mg/kg）可能引起短暂的共济失调，机制不明。
- 种间差异：猫模型（FIP治疗）耐受性好于啮齿类，提示人类应用需谨慎外推。
风险缓解与监测
为最小化毒性，化学从业者应实施以下措施：
- 暴露监测：使用生物监测（如尿中代谢物检测）评估暴露水平，阈值<1 μg/mL。
- 解毒策略：无特异性解毒剂；支持性治疗包括补液和肝保护剂（如N-乙酰半胱氨酸）。
- 法规合规：在美国，该化合物受DEA管制有限（非管制物质），但需遵守OSHA实验室标准。在欧盟，REACH注册要求额外生态毒性数据。
- 研究空白：当前数据主要限于动物模型，人类临床试验（Phase I）显示耐受性好（无严重不良事件，n=20），但长期安全性需更多队列研究。
结论
GS-441524 (CAS 1191237-69-0) 作为一种高效抗病毒核苷类似物，其安全性在专业控制下可接受，主要毒性集中在肝肾系统和生殖发育方面。急性风险低，但慢性暴露需警惕酶学变化和潜在遗传影响。化学专业人士在使用时，应优先参考最新MSDS和毒理数据库（如PubChem或ECHA），并结合具体应用场景进行个性化风险评估。随着抗病毒药物的研究进展，其毒性谱可能进一步细化，但目前推荐仅限于研究和兽医用途，避免随意暴露。