ML355（CAS号：1532593-30-8）是一种高度选择性的12-脂氧合酶（12-LOX）抑制剂，由化学和药理学研究人员开发，主要用于探讨脂氧合酶途径在炎症、心血管疾病和癌症中的作用。该化合物属于苯甲酸衍生物类，分子式为C₁₈H₁₆ClN₅O₂S，其核心机制是通过竞争性抑制12-LOX酶活性，阻断花生四烯酸向12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）的转化，从而减少炎症介质的产生。
作为一种研究工具化合物，ML355在体外和动物模型中显示出良好的药效学特性，包括IC₅₀值约为0.34 μM，对其他脂氧合酶亚型（如5-LOX或15-LOX）选择性极高。这使其在药物发现中特别有用，尤其是在针对动脉粥样硬化或肿瘤微环境调控的预临床研究中。然而，由于ML355尚未进入临床试验，其与其他药物的相互作用数据主要来源于体外实验、药代动力学模拟和推断性分析。以下从化学结构、药代动力学和潜在药效学角度，讨论ML355与其他药物的相互作用。
ML355的药代动力学基础
理解ML355与其他药物的相互作用，首先需考察其药代动力学（PK）特征。ML355在肝微粒体中代谢较慢，主要通过CYP450酶系（如CYP3A4）进行氧化代谢，半衰期约4-6小时（基于小鼠模型）。它不显著影响P-糖蛋白（P-gp）转运，但可能与酸性药物竞争血浆蛋白结合位点（结合率约85%）。这些特性表明，ML355的相互作用风险较低，但与影响CYP酶或LOX途径的药物合用时，可能放大或减弱疗效。
在化学层面，ML355的磺酰胺和氯苯基结构使其对pH敏感，在酸性环境中（如胃肠道）稳定性较好，但与碱性药物可能发生弱酸-碱相互作用，导致溶解度变化。
与炎症和止痛药的相互作用
ML355作为LOX抑制剂，与非甾体抗炎药（NSAIDs）类药物（如布洛芬或吲哚美辛）存在潜在协同作用。这些药物主要抑制环氧合酶（COX）途径，而ML355靶向LOX途径，两者可共同阻断前列腺素和白三烯的产生。在体外炎症模型中，ML355与阿司匹林合用可增强抗炎效果，减少前列腺素E₂（PGE₂）水平达70%以上。然而，这种协同可能增加胃肠道黏膜损伤风险，因为双重途径抑制会削弱保护性前列腺素。
与选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布）相比，ML355的相互作用更温和，但需注意在心血管患者中的应用。研究显示，在大鼠模型中，ML355与塞来昔布联用可降低血栓形成，但可能干扰血小板功能，导致出血倾向增加。化学专业人士应通过HPLC-MS分析监测血浆中12-HETE和TXA₂（血栓烷A₂）水平，以量化这种交互。
此外，与糖皮质激素（如地塞米松）合用时，ML355可能增强抗炎效应，因为激素抑制磷脂酶A₂上游，而ML355阻断下游LOX。但长期联用可能导致免疫抑制加剧，建议在实验设计中评估细胞因子谱（如IL-6和TNF-α）。
与心血管药物的相互作用
12-LOX途径在血管内皮功能和血小板聚集中关键，因此ML355与抗血小板药（如氯吡格雷或替格瑞洛）有显著交互。在体外血小板富集血浆（PRP）实验中，ML355可协同这些P2Y₁₂抑制剂，抑制ADP诱导的聚集率达50%以上。这源于12-HETE促进血小板激活的机制，与氯吡格雷的CYP2C19依赖性代谢无关，但可能增加出血风险，尤其在手术前使用。
与华法林或直接口服抗凝剂（如利伐沙班）相比，ML355无直接酶抑制作用，但通过减少12-HETE可能间接增强抗凝效果。药代动力学模拟显示，ML355不显著诱导CYP2C9（华法林代谢酶），但在高剂量下可能竞争血浆白蛋白结合，导致华法林游离分数增加5-10%。化学分析建议使用质谱法监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）。
在降脂药方面，ML355与他汀类（如阿托伐他汀）联用显示出血管保护潜力。体外研究表明，该组合可降低氧化应激，减少LDL氧化产物，但ML355的氯苯基可能与阿托伐他汀的氟苯结构发生弱π-π堆积，导致体外沉淀风险。临床前数据有限，需通过肝毒性标志物（如ALT/AST）评估安全性。
与抗癌药和免疫调节剂的相互作用
ML355在肿瘤研究中的应用使其与化疗药交互备受关注。与顺铂或多柔比星等烷化剂合用，ML355可通过抑制LOX介导的肿瘤血管生成增强细胞毒性。在小鼠异种移植模型中，这种组合改善了肿瘤抑制率20-30%，机制涉及减少VEGF表达。但潜在风险包括骨髓抑制加剧，因为12-LOX途径参与造血干细胞存活。
与靶向疗法如酪氨酸激酶抑制剂（TKI，例如伊马替尼）相比，ML355无直接酶竞争，但可能协同调控下游信号通路（如NF-κB）。体外数据支持其在白血病模型中的应用，但需警惕药物诱导的QT间期延长，尤其与多激酶抑制剂联用时。
免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）与ML355的交互主要在肿瘤微环境中观察到。ML355减少炎症微环境，可能增强T细胞浸润，但缺乏临床数据。化学专业视角下，建议通过流式细胞术和代谢组学分析评估这种免疫-代谢交互。
与中枢神经系统药物的相互作用
ML355对血脑屏障渗透性中等，与抗抑郁药（如SSRI类氟西汀）合用可能影响神经炎症。体外小胶质细胞模型显示，联用减少促炎因子释放，但氟西汀的CYP2D6抑制可能轻微延缓ML355代谢，导致血脑浓度升高。
与抗癫痫药（如苯妥英）相比，交互风险低，但苯妥英诱导CYP3A4可能加速ML355清除，降低疗效。建议通过PK-PD建模预测。
临床与研究注意事项
从化学专业角度，ML355与其他药物的相互作用评估应采用多学科方法，包括酶动力学实验（Michaelis-Menten分析）、LC-MS/MS定量和生物信息学模拟（如SwissTargetPrediction）。由于其研究性地位，实际应用中需监测肝肾功能和炎症标志物。
总体而言，ML355的交互以协同抗炎和血管保护为主，但出血和胃肠风险需警惕。未来，随着临床数据积累，其安全性将更清晰。