[CUDC-907] - 作用 - 生物活性 - 靶点活性

发布时间:2018-12-14 21:17:30 编辑作者:活性达人

CUDC-907图片

图片:CUDC-907结构式

CUDC-907是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)I类和泛组蛋白去乙酰化酶(HDAC)酶的口服生物可利用抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后,CUDC-907抑制PI3K I类同种型和HDAC的活性,从而阻止PI3K-AKT-mTOR信号转导途径的活化,其通常在许多癌细胞类型中过度激活。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍CUDC-907的生物活性:

1)体外活性
CUDC-907是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂,并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。CUDC-907也是I类PI3K激酶的有效抑制剂,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。CUDC-907在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系H460中显着诱导p21蛋白。CUDC-907导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3(Y-705)和p-SRC的减少,并降低H1975 NSCLC细胞中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为BT-474乳腺癌细胞。CUDC-907以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。CUDC-907有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。CUDC-907有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。

2)体内活性
口服施用CUDC-907以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg / kg的肿瘤停滞,没有明显的毒性。重要的是,在同一模型中,CUDC-907比GDC-0941,伏立诺他或其最大耐受剂量(MTD)给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外,CUDC-907在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的异种移植肿瘤模型中静脉内(50 mg / kg)或口服(100 mg / kg)后导致肿瘤消退或停滞,并导致肿瘤停滞。KRAS-突变A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。

我们已经了解了CUDC-907的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的三种方法:

1)细胞实验
将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物(例如CUDC-907)在补充有0.5%(v / v)FBS的培养基中温育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。

2)动物实验
小鼠[1]-从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺(裸nu / nu CD-1)或严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠皮下注射3至20×10 6个细胞,中等悬浮液100至200 μL进入右后侧区域。如所示,通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的CUDC-907,标准抗癌剂或媒介物。

3)激酶实验
使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白,N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物,在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。

今天介绍了CUDC-907的作用,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,CUDC-907有效抑制I型PI3K及I和II型HDAC酶,作用于PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ和HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10,IC50分别为19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。它的靶点活性是HDAC1,1.7nM;HDAC10,2.8nM;HDAC11,5.4nM;HDAC2,5.0nM;HDAC3,1.8nM。

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参考文献:
[1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.

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