| 描述 |
BPTU 是一种新型的 P2Y1 变构拮抗剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
P2Y1[1]
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| 体外研究 |
BPTU在大鼠和小鼠结肠中以浓度依赖性方式阻断超大快速抑制结电位(fIJP)(两者均P <0.0001)。对于大鼠和小鼠结肠,BPTU的EC50分别为约0.3μM和0.06μM。在大鼠结肠中,加入10μM的P2Y激动剂ADPβS可显着降低自发性收缩至43.2±13.4％(N = 5)(P = 0.0002),并且这种降低在与BPTU浓度为15％的温度下被阻断。 3μM(93.3±5.1％)。在小鼠结肠中获得了类似的结果,其中10μM的ADPβS将收缩的曲线下面积(AUC)减少至15.8±5.1％(N = 4)(P <0.0001),并且其效果在3μM时与BPTU相反。 (82.7±3.6％)。加入浓度为5μM的选择性P2Y1激动剂MRS2365可显着降低小鼠结肠自发性收缩至21.2±4.8％(N = 5)(P = 0.0002),并通过15分钟孵育阻断这种减少。 BPTU浓度为3μM(93.1±3.8％)。在3μM时,BPTU阻断MRS2365诱导的反应也发生在对照条件下(N = 5)(10.2±5.5％对86.7±5.0％)[1]。
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| 体内研究 |
从腹膜腔吸收BPTU相对较快。给药后1小时内血硼水平最高。仅1小时后,在有色肿瘤中发现BPTU的硼肿瘤与血液比率高于1,这表明药物保留。这在未着色的肿瘤变体中未见,其中肿瘤硼水平紧密跟随血液水平。长达24小时,Borocaptate sodium(BSH)在任一肿瘤中均未表现出选择性保留,但由于施用较高量的硼,因此实现了比BPTU更高的最大肿瘤硼浓度。在组织分布阶段,肝脏与肾脏的硼浓度比率对于BSH为2至4,对于BPTU为0.5至1 [2]。
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| 细胞实验 |
用结肠大鼠和小鼠条进行电生理学实验。使用两个垂直于制剂纵轴间隔1.5cm的氯化银板，通过电场刺激（EFS）引发抑制性结电位（IJP）。该协议由增加电压（8,12,16,20,24,28,32,36,40V）的EFS单脉冲序列（0.4ms脉冲持续时间）组成。负责超大反应的电压用于在与BPTU孵育期间以增加的浓度（1×10-8M，1×10-7M，3×10-7M，1×10-6M和3）引发单脉冲。 ×10-6 M）。在最高剂量的BPTU之后引发另一系列增加电压的单脉冲。测量IJP（mV）的幅度，将其作为最大超极化和静息膜电位（RMP）之间的差异[1]。
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| 动物实验 |
小鼠腹膜内给予BPTU，剂量为3.15mg硼/ kg体重。静脉内和腹膜内给药的注射体积范围为0.25至0.5mL。六只小鼠未给予任何药物以允许测量硼背景水平。在给药后0.2,0.4,1,2,4,24和48小时用二氧化碳杀死动物，并从肿瘤，血液，皮肤，肌肉，脑，肾和肝脏中取样。通过眼睛检查来自携带B16.013肿瘤的小鼠的肿瘤组织没有色素沉着。 BPTU也以多剂量方案给予。每2小时0.4至0.5mL上述BPTU溶液腹膜内给药（4×3.15mg / kg硼）。最后一次给药后24小时，处死动物并取样[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Ma?é N, et al. BPTU, an allosteric antagonist of P2Y1 receptor, blocks nerve mediated inhibitory neuromuscular responses in the gastrointestinal tract of rodents. Neuropharmacology. 2016 Nov;110(Pt A):376-385. [2]. Verrijk R, et al. Pharmacokinetics in melanoma-bearing mice of 5-dihydroxyboryl-6-propyl-2-thiouracil (BPTU), a candidate compound for boron neutron capture therapy. Br J Cancer. 1994 Apr;69(4):641-7.
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