4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺

• 常用名: 4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺
• 英文名: PHA-848125
• CAS号: 802539-81-7
• 分子量: 460.575
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₅H₃₂N₈O
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

用途

PHA-848125 是一种有效的 CDK 和 Tropomyosin receptor kinase (TRK) 双重抑制剂，对 cyclin A/CDK2，cyclin H/CDK7，cyclin D1/CDK4，cyclin E/CDK2，cyclin B/CDK1 和 TRKA 的 IC₅₀ 值分别为 45，150，160，363，398 和 53 nM。

名称

• 中文名: 4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺
• 英文名: N,1,4,4-tetramethyl-8-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-5H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide

生物活性

• 描述: Milciclib (PHA-848125) 是一种有效的 CDK 和 Tropomyosin receptor kinase (TRK) 双重抑制剂,对 cyclin A/CDK2,cyclin H/CDK7,cyclin D1/CDK4,cyclin E/CDK2,cyclin B/CDK1 和 TRKA 的 IC50 值分别为 45,150,160,363,398 和 53 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  cyclin A/CDK2:45 nM (IC50)

  cyclin E/CDK2:363 nM (IC50)

  cyclin H/CDK7:150 nM (IC50)

  cyclin D1/CDK4:160 nM (IC50)

  cyclin B/CDK1:398 nM (IC50)

  TRKA:53 nM (IC50)

• 体外研究: Milciclib(PHA-848125; 0.156或0.625μM)上调GL-Mel细胞中PDCD4,DDIT4,SESN2/sestrin 2和DEPDC6/DEPTOR的表达[1]。 Milciclib(PHA-848125)在生化测定中有效抑制CDK2 /细胞周期蛋白A复合物和TRKA的激酶活性,IC50分别为45和53nM。 Milciclib诱导细胞在G1期明显积累。 Milciclib以剂量依赖的方式强烈抑制NGF诱导的TRKA磷酸化[2]。
• 体内研究: Milciclib(PHA-848125; 5,10和15mg/kg,po)抑制7,12-二甲基苯并(a)蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺癌模型中肿瘤的生长。 Milciclib在各种人类异种移植物和致癌物质诱导的肿瘤以及播散性原发性白血病模型中具有显着的抗肿瘤活性,啮齿动物中的血浆浓度与抑制癌细胞增殖中发现的活性相同[2]。 Milciclib(PHA-848125; 40 mg/kg)在K-RasG12DLA2小鼠中诱导显着的肿瘤生长抑制,这伴随着细胞膜周转的减少[3]。
• 细胞实验: 将细胞以10,000至30,000 / cm 2的密度接种到96孔或384孔板中，在适当的培养基加10％FCS中。 24小时后，用连续稀释的Milciclib一式两份处理细胞，72小时后，使用CellTiter-Glo Assay评估活细胞数。使用Sigmoidal拟合算法计算IC 50。实验至少独立完成两次。
• 动物实验: 将大鼠随机化并在至少一个乳腺肿瘤达到0.5cm直径时引入研究。用载体（葡糖苷）或5,10和15mg / kg Milciclib连续10天每天口服治疗10只动物的组，而另一组接受两次20mg / kg的Milciclib循环两次a每天休息5天，休息期为1周。在实验期间通过卡尺定期测量肿瘤体积。
• 参考文献:

  [1]. Caporali S, Alvino E, Levati L, Esposito AI, Ciomei M, Brasca MG, Del Bufalo D, Desideri M, Bonmassar E, Pfeffer U, D'Atri S.Down-regulation of the PTTG1 proto-oncogene contributes to the melanoma suppressive effects of the cyclin-dependent kinase inhibitor PHA-848125.Biochem Pharmacol. 2012 Sep 1;84(5):598-611.

  [2]. Albanese C, Alzani R, Amboldi N, Avanzi N, Ballinari D, Brasca MG, Festuccia C, Fiorentini F, Locatelli G, Pastori W, Patton V, Roletto F, Colotta F, Galvani A, Isacchi A, Moll J, Pesenti E, Mercurio C, Ciomei M.Dual targeting of CDK and tropomyosin receptor kinase families by the oral inhibitor PHA-848125, an agent with broad-spectrum antitumor efficacy.Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2243-54.

  [3]. Degrassi A, et al. Efficacy of PHA-848125, a cyclin-dependent kinase inhibitor, on the K-Ras(G12D)LA2 lung adenocarcinoma transgenic mouse model: evaluation by multimodality imaging.Mol Cancer Ther. 2010 Mar;9(3):673-81.

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₅H₃₂N₈O
• 分子量: 460.575
• 精确质量: 460.269897
• PSA: 94.70000
• LogP: 1.75
• InChIKey: RXZMYLDMFYNEIM-UHFFFAOYSA-N
• SMILES: CNC(=O)c1nn(C)c2c1C(C)(C)Cc1cnc(Nc3ccc(N4CCN(C)CC4)cc3)nc1-2
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.692
• 储存条件: -20℃

英文别名

• 1H-Pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide, 4,5-dihydro-N,1,4,4-tetramethyl-8-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-
• Milciclib [INN]
• N,1,4,4-Tetramethyl-8-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino}-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide
• N,1,4,4-tetramethyl-8-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide
• Milciclibum
• cc-78
• Milciclib
• PHA-848125