PF-06751979

更新时间:2024-01-14 11:20:27

PF-06751979结构式
PF-06751979结构式
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常用名 PF-06751979 英文名 PF-06751979
CAS号 1818339-66-0 分子量 455.5
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C18H19F2N5O3S2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 PF-06751979用途


PF-06751979 是一种有效的,脑渗透性的 β-淀粉样前体蛋白裂解酶1 (BACE1) 抑制剂,IC50 为 7.3 nM。

 PF-06751979名称

中文名 PF-06751979
英文名 PF-06751979

 PF-06751979生物活性

描述 PF-06751979 是一种有效的,脑渗透性的 β-淀粉样前体蛋白裂解酶1 (BACE1) 抑制剂,IC50 为 7.3 nM。
相关类别
靶点

IC50: 7.3 nM (BACE1), 194 nM (BACE2)[1]

体外研究 相对于文献实例和BACE1程序中的多个化学系列,PF-06751979在结合(27倍)方面显示出优于BACE2的选择性(IC50 = 194nM)。 PF-06751979还在荧光偏振(FP)测定中抑制BACE1和BACE2,IC50分别为26.9nM和238nM。 PF-06751979在BACE1中具有优异的结合或FP测定形式的效力以及观察H4细胞中sAPPβ产生的细胞活性,IC50为5 nM [1]。
体内研究 PF-06751979显示出优异的脑渗透性,有效的体内功效,以及相对于相关天冬氨酰蛋白酶(包括BACE2)的广泛选择性。 PF-06751979的急性给药产生强烈的剂量反应性和时间依赖性脑脊液(CSF)Aβx-40的减少,在3小时时峰值抑制> 77%。为了确定在持续暴露于PF-06751979期间是否维持脑和CSFAβ的减少,进行5天亚慢性研究,每天通过皮下(SC)给药(10或50mg/kg /天)给药一次。在最后一次剂量后第5天收集脑和CSF样品。 PF-06751979对小鼠脑中的Aβ42产生剂量反应性和时间依赖性抑制。在50mg/kg /天剂量下,在7至9小时时最大脑降低为63%。施用PF-06751979(10或50mg/kg /天,持续5天)对小鼠CSF中的Aβx-40产生剂量反应性和时间依赖性抑制,导致在最终50mg后3小时对CSF的77%抑制。/kg剂量[1]。
激酶实验 借助于优化的合成肽底物生物素-GLTNIKTEEISEISYEVEFR-C [Oregon green] KK-OH测量BACE1和BACE2酶活性。在切割肽底物后,测量荧光偏振的降低。在384孔聚丙烯板中将化合物用100%DMSO中的半对数稀释11倍,顶部浓度为10mM。然后将100%DMSO剂量响应曲线加入到384孔黑色测定板中,每孔0.150μL。最终工作顶部浓度为0.1mM,DMSO浓度为1%。然后在测定缓冲液(100mM乙酸钠,用冰醋酸,0.001%吐温20的pH至4.5)中加入体积为7.5μL的BACE底物。 384孔测定板的第1列中的背景孔接受7.5μL测定缓冲液。除了第1列中的背景孔外,在测定缓冲液中加入7.5μLBACE1或BACE2酶开始反应。肽底物的最终浓度为150nM,BACE1和BACE2酶的终浓度为0.15。和2.5 nM。将测定板密封并在37℃下孵育3或1小时(分别为BACE1或BACE2)。温育后,向所有孔中加入15μL终止溶液(在Dulbecco PBS中1.5μM链霉抗生物素蛋白),并读板。基于不含酶的100%效应对照孔和不含化合物的0%效应对照孔,基于荧光偏振(FP)读数计算每种化合物浓度的百分比效应值。绘制了利用给定化合物的浓度和百分比效应值的曲线拟合分析,并使用S形四参数拟合算法[1]确定IC50。
细胞实验 神经胶质瘤细胞系H4细胞在含有10%胎牛血清(FBS)和200mM谷氨酸的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中生长。将细胞在组织培养物处理的Falcon 384孔板中以4500个细胞/孔的细胞密度在50μL培养基中铺板过夜。第二天,除去培养基,用PBS洗涤细胞一次,之后将25μL培养基置于所有孔中,然后加入稀释的PF-06751979剂量反应曲线。测试的最高浓度为30μM,含1%DMSO。用作背景对照的细胞接受30μM的专有化合物。使化合物与细胞在37℃培养箱中孵育过夜。同时,将384孔黑色Nunc Maxisorp平板在4℃下与10μL4μg/mLAβ抗体在包被缓冲液(0.1M碳酸氢钠,pH8.8至9.0)中孵育过夜[1]。
动物实验 小鼠[1]雄性129 / sve野生型小鼠(20-25g)在用载体或PF-06751979皮下给药之前使用10mL / kg的给药体积处于非禁食状态。用PF-06751979(10或50mg / kg /天)或载体每天一次皮下给予小鼠一次,持续5天。然后在给药后1,3,5,7,14,20和30小时处死小鼠(每组n = 5)。在心脏穿刺到含乙二胺四乙酸(EDTA)的管中后,收集全血样品(0.5-1.0mL),并通过离心(1500×g,4℃下10分钟)分离血浆。将产生的血浆分配到湿冰上的单独管中,用于暴露测量(50μL)和Aβ分析(剩余)。使用无菌25号针头通过脑池穿刺获得CSF样品(8-12μL)并用P-20 Eppendorff移液管收集。将CSF样品分配到干冰上的单独管中用于暴露测量(3μL)和Aβ分析(剩余)。取出全脑并分成暴露测量值(小脑)和Aβ分析(左半球和右半球),称重并在干冰上冷冻。在测定之前,所有样品都储存在-80°C [1]。
参考文献

[1]. O'Neill BT, et al. Design and Synthesis of Clinical Candidate PF-06751979: A Potent, Brain Penetrant, β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitor Lacking Hypopigmentation. J Med Chem. 2018 May 24;61(10):4476-4504.

 PF-06751979物理化学性质

分子式 C18H19F2N5O3S2
分子量 455.5
储存条件 2-8℃
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