| 描述 |
TAK-243 是一种有效的选择性泛素样修饰因子激活酶1 (UBA1) 抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
UBA1[1]
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| 体外研究 |
TAK-243(MLN7243)选择性地杀死皮肤鳞状细胞癌(cSCC)系的一部分。鳞状细胞癌移植(SCCT)和SCCRDEBMet细胞最容易用TAK-243连续治疗。 SCCIC1Met细胞也通过延长暴露于TAK-243而被选择性杀死。 SCCRDEBMet细胞中的死亡对TAK-243的脉冲显示出最大的敏感性。 MLN7243可以降低泛素缀合物的细胞水平。 TAK-243降低了UBA6特异性E2 UBE2Z/USE1的UBA1和UBA6硫酯和硫酯[1]。 TAK-243显示出对正常造血细胞的急性髓性白血病(AML)细胞的优先活性。 TAK-243以浓度和时间依赖性方式降低人AML细胞系(OCI-AML2,TEX,U937和NB4)的生长和活力,治疗48小时后IC50为15-40 nM [2] 。
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| 体内研究 |
TAK-243显着延迟小鼠肿瘤生长(T/C = 0.02),无毒性,小鼠体重,血清化学或器官组织学无变化。 TAK-243在两种测试样本中均可降低原发性AML肿瘤负荷而无毒性[2]。
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| 细胞实验 |
将正常角质形成细胞（正常人角质形成细胞（NHK）和隐性营养不良性大疱性角质形成细胞角质形成细胞（RDEBK））和cSCC细胞系接种到96孔板中，使用CellTox Green用IncuCyte ZOOM实时成像仪分析活细胞数和细胞死亡。细胞毒性测定。使用GraphPad Prism测定相对EC 50值。对于克隆形成测定，将细胞接种到六个孔板中。加入抑制剂（例如，TAK-243; 0.01,0.1,1和10μM）指定的时间，然后将细胞维持在无药物培养基中长达2周以允许集落形成。将菌落固定在10％甲醇，10％乙酸中并用结晶紫[1]染色。
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| 动物实验 |
小鼠[2]在AML的小鼠模型中评估TAK-243的临床前功效和毒性。将OCI-AML2细胞皮下（sc）注射到SCID小鼠中，并且当肿瘤可触知时，用TAK-243（20mg / kg sc每周两次）处理小鼠。作为另外的模型，将来自2名患者的原发性AML细胞注射到NOD-SCID小鼠的股骨中。注射后两周，用TAK-243（20mg / kg sc，每周两次）处理小鼠。处理3周后，处死小鼠，并通过流式细胞术测量非注射股骨中的AML植入[2]。
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| 参考文献 |
[1]. McHugh A, et al. Preclinical comparison of proteasome and ubiquitin E1 enzyme inhibitors in cutaneous squamous cell carcinoma: the identification of mechanisms of differential sensitivity. Oncotarget. 2018 Apr 17;9(29):20265-20281. [2]. Samir H. Barghout, et al. TAK-243 Is a Selective UBA1 Inhibitor That Displays Preclinical Activity in Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood 2017, 130:814.
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