| 描述 |
NK-252 是一种潜在的 Nrf2 激活剂,具有很好的 Nrf2 活化能力。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Nrf2[1]
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| 体外研究 |
用Oltipraz(OPZ)或NK-252处理的Huh-7.5细胞中的荧光素酶活性以剂量依赖性方式显示NAD(P)H醌氧化还原酶1(NQO1)-ARE的活化。 NK-252以高于OPZ的效力显示出这种效应,基于以下事实：EC2值(高于背景的2倍诱导浓度),通过从诱导阈值以上和以下的值线性外推计算,对于OPZ为20.8μM和NK-252为1.36μM。 NK-252具有作为肝细胞中Nrf2激活剂的潜力。据报道,包括OPZ的原型Nrf2激活剂可保护小胶质细胞免受H2O2诱导的细胞毒性。使用Huh-7细胞检测OPZ和NK-252对H2O2诱导的细胞毒性的保护作用以评价其抗氧化性质。与对照细胞相比,用OPZ或NK-252处理的细胞对H2O2诱导的细胞毒性的抗性增强[1]。
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| 体内研究 |
与CDAA对照大鼠相比,给予OPZ或NK-252的胆碱缺乏的L-氨基酸定义的(CDAA)饮食的大鼠显示纤维化评分降低,中值得分为3,对应于桥接纤维化。与喂食正常对照饮食(幼稚)的大鼠相比,CDAA对照大鼠显示肝纤维化区域增加约20倍。分别为14.7和0.72％。通过施用OPZ或NK-252(5.80),这种增加也显着减少。 OPZ为％,NK-252_low为6.20％,NK-252_high为4.97％。 NK-252对纤维化评分和纤维化区域的影响是剂量依赖的[1]。单独的NK-252在P388/S-和P388/VCR-小鼠中没有抗肿瘤作用。与单独使用依托泊苷的相应治疗效果相比,依托泊苷与施用NK-252的组合疗法显着增加用P388/S腹膜内接种的小鼠的寿命。与单独使用依托泊苷的相应存活时间相比,依托泊苷和NK-252的联合治疗显着延长了用P388/VCR接种的小鼠的寿命[2]。
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| 细胞实验 |
通过lipofectamine LTX用ARE / pGL4.32转染Huh-7.5细胞，衍生自Huh-7细胞的亚系。通过在潮霉素B（0.1mg / mL）中选择来分离稳定的克隆转染子。通过lipofectamine RNAiMAX（30小时）用对照或Nrf2小干扰RNA转染来自稳定克隆的细胞，然后用OPZ，NK-252（0.1-30μM，16小时）或单独的DMSO（对照）处理。使用Steady-Glo荧光素酶测定系统[1]测量荧光素酶活性值。
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| 动物实验 |
大鼠[1]将6周龄雄性Fischer 344大鼠随机分为4个化合物给药组和4个对照组。喂食CDAA饮食的大鼠的化合物给药组如下进行口服给药：1）OPZ从给药后1周开始，每天一次，每次60mg / kg，持续9周（CDAA + OPZ组; N = 8），2）NK -252从喂食后1周开始，剂量为20 mg / kg，每日一次，持续9周（CDAA + NK-252_low组; N = 8），3）NK-252，喂食后1周，剂量为60 mg /每天一次，持续9周（CDAA + NK-252_high组; N = 8），或4）NK-252，以60mg / kg的剂量每天喂食6周，持续4周（CDAA + NK-252_延迟给药） ：DA组; N = 7）。两个对照组大鼠喂食CDAA饮食6或10周（CDAA前对照组或CDAA对照组;每组N = 9），另外两组对照组饲喂标准啮齿动物饲料（CRF-1） 6或10周（prenaive或天真;每个N = 3）。在异氟烷麻醉下进行剖腹手术和血液采样。采血后，在异氟烷麻醉下通过放血对大鼠实施安乐死，并立即摘除肝脏。[2]小鼠[2] 6至8周龄雄性BALB / cx DBA / 2 F1（以下称为CD2F1）小鼠称重使用22至26g。在第0天，用106细胞的P388 / S和P388 / VCR细胞系腹膜内接种雄性CD2F1小鼠。每组由6只小鼠组成。从第1天到第5天每天给予NK-250和NK-252（100,300和1000mg / kg）。平均存活天数和存活天数范围。
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| 参考文献 |
[1]. Shimozono R et al. Nrf2 activators attenuate the progression of nonalcoholic steatohepatitis-related fibrosis in a dietary rat model. Mol Pharmacol. 2013 Jul, 84(1):62-70. [2]. Kiue A, et al. Enhancement of antitumour activity of etoposide by dihydropyridines on drug-sensitive and drug-resistant leukaemia in mice. Br J Cancer. 1991 Aug;64(2):221-6.
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