127254-12-0

• 常用中文名：西他沙星
• 常用英文名：Sitafloxacin
• CAS号：127254-12-0
• 分子式：C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃
• 分子量：409.814
• 相关类别： 原料药 人工合成抗感染类药 喹诺酮类药
• 发布时间：2018-07-12 16:36:53
• 更新时间：2025-08-22 14:56:41
• Sitafloxacin是新一代广谱口服氟喹诺酮类抗生素。

名称

• 中文名: 西他沙星
• 英文名: 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(2S)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
• 中文别名: 7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
• 英文别名: DU-6859a; MFCD00903720; DU 6859a; 7-((7S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid; 7-[(7S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid; 7-[(7S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid; (1R-(1a(S*),2a))-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(2-fluorocyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid; Gracevit; 3-Quinolinecarboxylic acid, 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-; Sitafloxacin

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 629.2±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃
• 分子量: 409.814
• 闪点: 334.3±31.5 °C
• 精确质量: 409.100464
• PSA: 88.56000
• LogP: 0.87
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.699
• 储存条件: 2-8°C
• 分子结构:

  五、分子性质数据：

  1、 摩尔折射率：96.60

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：250.3

  3、 等张比容（90.2K）：740.4

  4、 表面张力（dyne/cm）：76.4

  5、 极化率（10^-24cm³）：38.29

• 更多:

  1.性状：倍半水合物从乙醇、水/氢氧化铵结晶。

  2.熔点（ºC）：225

生物活性

• 描述: Sitafloxacin是新一代广谱口服氟喹诺酮类抗生素。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> 细菌
  研究领域 >> 感染
• 参考文献:

  [1]. Anderson, D.L., Sitafloxacin hydrate for bacterial infections. Drugs Today (Barc), 2008. 44(7): p. 489-501.

  [2]. Keating, G.M., Sitafloxacin: in bacterial infections. Drugs, 2011. 71(6): p. 731-44.

合成路线

127199-41-1 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

127199-38-6 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

127199-42-2 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

127199-45-5 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

127199-27-3 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

127199-25-1 ~% 127254-12-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 20 p. 3344 - 3352

上下游产品

上游产品  5
127199-41-1 127199-38-6 127199-45-5 127199-27-3
127199-25-1
下游产品  0

制备

1. (1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷的制备
(1) N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的制备

在反应瓶中加入THF 30ml、cis-2-氟代环丙羧酸1.0g(9.62mmol)和N,N'-羰酰二咪唑1.78g(10.97mmol),将混合物于室温下搅拌反应1h.然后向该溶液中加入(R)-(+)-a-甲基苄胺1.45g(11.96mmol),再在室温下连续搅拌反应2h.减压将反应混合物溶剂蒸除.剩余物用氯仿提取,提取液用10%的柠檬酸水溶液洗涤,再用水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物为黏性油状物,将其经硅胶(Senshu Pack SSC Silica,782-1N,Senshu Kagaku)柱[Nucleosil 50-5,20mm(内径)×250mm(长)]色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/THF(体积比9:1)],色谱过程流速为9.0ml/minN-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的保留时间为13min,收集流出液蒸除溶剂后,余物用二异丙醚重结晶,得N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝精制固体.

(2).(+)-cis-2-氟代环丙羧酸的制备
在反应瓶中加入浓盐酸30ml和化合物N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝1.65g(7.79mmol),在搅拌下将该溶液加热至100~110ºC,在该温度下搅拌5h,冷至室温,反应混合物用NaHCO3水溶液调至pH8~9,然后用氯仿洗
涤,层用浓盐酸调至pH4,用乙酸乙酯提取,取液用无水Na2SO4干燥,过滤.滤液在减压下蒸除溶剂,淡黄色油状物,无需进一步纯化,直接用于下步反应,

(3).(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷的制备

在反应瓶中加入叔丁醇6ml、化合物(+)-cis-2-氟代环丙羧酸265mmg(2.55mmol)、二苯基磷酰叠氮化物800mmg(2.91mmol)和三乙胺27.g(2.67mmol),搅拌加热回流,搅拌回流反应4.5h.将反应混合物减压下
蒸除溶剂,剩余物用氯仿提取,提取液用10%的柠檬酸水溶液洗涤,再用2%的NaOH水溶液洗涤,最后用水洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:氯仿],得化合物(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷.

2. (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
(1) 5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷的制备
在反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯10.4g(79.91mmol)、1,2-二溴乙烷15g(79.85mmol)、碳酸钾23g(166.66mmol)和DMF150ml,在室温下将该混合物搅拌反应2天.过滤除去不溶物#滤液在减压下蒸除溶剂至干,剩余物加水适量,用氯仿提取,氯仿提取液用无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物为淡黄色油状物,进行减压蒸馏,收集70~71ºC/267~339.9Pa,馏分,该馏分化合物为1-乙酰基-1-/环丙羧酸乙酯,bp70~71ºC/2~3mmHg(267~339.9Pa).

¹H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J＝7Hz,1.48(4H,s),2.49(3H,s),4.24(2H,q,J＝7Hz)

在反应瓶中加入乙醇200ml、上述制备的1-乙酰基-1-环丙羧酸乙酯35.7g(0.23mol),在室温下搅拌
滴加溴素40g(0.25mol),滴毕,继续在室温搅拌反应2h.减压下蒸除过量的溴和溶剂,剩余物则为粗制1-溴乙酰基-1-环丙羧酸乙酯,不经进一步纯化,加入乙醇200ml溶解,搅拌下往该溶液中同时滴加(R)-(+)-1-苯基乙胺33g(0.27mol)和三乙胺27g(0.27mol),在1h内同时滴完,滴加过程中用冰浴冷却.滴加毕,将反应液温升至室温,于室温下连续搅拌反应2天.过滤除去不溶物,滤液在减压下除去乙醇,剩余物用乙酸乙酯300ml溶解,溶液用1mol/L盐酸洗涤,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,最后用饱和食盐水洗涤,有机层用无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物经硅胶(200g硅胶)柱色谱纯化,用0~2%乙醇氯仿溶液洗脱,经后处理
得化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷,该产物为无色结晶.

¹H-NMR(CDCl3)δ:1.62(3H,d,J=7.2Hz),3.50(1H,d,J=18Hz),3.90(1H,d,J=18Hz),5.82(1H,q,J=7.2Hz),7.36(5H,s)

(2) 5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在反应瓶中加入化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷3.35g(14.63mmol)、盐酸羟胺1.6g(23.02mmol)、三乙胺23.g(22.77mmol)和乙醇80ml,于室温下搅拌反应2h.将反应混合物于减压下蒸除溶剂.剩余物加氯仿溶解,用10%柠檬酸水溶液洗涤,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤#滤液减压下蒸除溶剂,得无色晶体5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷3.5g,收率98%.

¹H-NMR(CDCl3)δ:1.20~1.40(2H,m),1.53(3H,d,J=7.2Hz和2H,m),3.80(1H,d,J=18Hz),4.16(1H,d,J=18Hz),5.63(3H,d,J=7.2Hz)7.32(5H,s).

(3) 7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在氢化反应瓶中加入甲醇150ml、化合物5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷3.5g(14.34mmol)和7.5ml雷内镍催化剂,于室温下常压通氢气(通氢前预先用N2置换瓶中空气)搅拌反应12h.过滤掉催化剂#滤液在减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶(100g硅胶装柱)柱色谱纯化[洗脱剂:5%甲醇/氯仿混合溶剂],先流出的洗脱组分为7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷得7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷1.0g,后流出的洗脱组分为其异构物,得量为0.8g.两者都是无色油状物.7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的波谱数据如下.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.8~1.40(4H,m),1.52(3H,d,J=7Hz),2.87(1H,dd,J=10Hz和3Hz),3.30~3.90(2H,m),4.27(2H,br,s),5.42(1H,q,J=7Hz),7.29(5H,s).

(4) 7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在反应瓶中(经充分干燥}加入无水THF50ml,化合物7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷1.0g(4.35mmol)和氢化锂铝(LiAlH4)500mg(13.16mmol),将混合物搅拌回流反应17h.冷却后#按顺序向反应混合物中加入水0.5ml、15%NaOH水溶液0.5ml和水1.5ml,于室温下搅拌30min.过滤除去不溶物,不溶物滤渣用适量THF洗涤,抽干.合并滤液和洗液,用无NaSO4干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,剩余淡黄色油状物7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷940mgmg.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.20~0.80(4H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz),0.60~2.0(2H,br,m),2.20~3.10(4H,m),3.27(1H,q,J=6.6Hz),3.50~3.90(1H,m),7.28(5H,br,s).

(5) 7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在干燥反应瓶中加入无水THF20ml、化合物7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷764mg(3.57mmol)和2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)1.3g(5.28mmol),将该混合物于室温下搅拌反应4h.向反应混合物中加入乙酸乙酯适量,搅拌,然后用1mol/LNaOH水溶液洗涤混合物两次,水洗一次,着用10%的柠檬酸水溶液提取,提取液用乙酸乙酯洗涤一次.向水层加入15%NaOH水溶液(在冷却下加,使成碱),然后将其混合物用氯仿提取3次,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,后用无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[硅胶20g,洗脱剂:氯仿/甲醇(20:1,10:1)],得7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷690mg.将其用正己烷洗涤,得到的晶体为无色,收率61.2%.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.40~0.90(4H,m),1.36(3H,d,J=7.2Hz),1.44(9H,s),2.42(2H,ABq,J=10Hz),2.79(2H,d,J=5.6Hz),3.24(1H,q,J=7.2Hz),3.6~4.0(1H,m),4.60~5.10(1H,br,d),7.28(5H,s).

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