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中文名 N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐
英文名 N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine,methanesulfonic acid
英文别名 N-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2-pyrimidinamine methanesulfonate (1:1)
CS-1229
QCR-274
2-Pyrimidinamine, N-[5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-, methanesulfonate (1:1)
UNII-KKT462Q807
N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-amine methanesulfonate
LY2835219
Abemaciclib mesylate
描述 Abemaciclib (LY2835219) (methanesulfonate) 是选择性的 CDK4/6 抑制剂,抑制 CDK4/CDK6 的 IC50 分别为 2 nM 和 10 nM。
相关类别
靶点

Cdk4/cyclin D1:2 nM (IC50)

CDK6/cyclinD1:10 nM (IC50)

CDK2/cyclinE:504 nM (IC50)

CDK9/cyclinT1:57 nM (IC50)

CDK1/cyclinB1:1627 nM (IC50)

CDK7/Mat1/cyclinH1:3910 nM (IC50)

Cdk5/p25:355 nM (IC50)

CDK5/p35:287 nM (IC50)

PIM1:50 nM (IC50)

PIM2:3400 nM (IC50)

HIPK2:31 nM (IC50)

DYRK2:61 nM (IC50)

CK2:117 nM (IC50)

GSK3b:192 nM (IC50)

JNK3:389 nM (IC50)

FLT3 (D835Y):403 nM (IC50)

FLT3:3960 nM (IC50)

DRAK1:659 nM (IC50)

体外研究 Abemaciclib(LY2835219)降低细胞活力,IC50值范围为0.5μM至0.7μM,抑制Akt和ERK信号,但不抑制头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞的mTOR活化[1]。 Abemaciclib(LY2835219)显示对A375R1-4,M14R和SH4R的抑制,EC50值范围为0.3至0.6μM; Abemaciclib抑制亲本A375和抗性A375RV1和A375RV2细胞的增殖,具有相似的效力,IC50值分别为395,260和463 nM [2]。 Abemaciclib(LY2835219)以低纳摩尔效力抑制CDK4和CDK6,抑制Rb磷酸化,导致G1停滞和抑制增殖,其活性对Rb-熟练细胞具有特异性[3]。
体内研究 Abemaciclib(LY2835219)(45 mg/kg,口服)与依维莫司联合在HNSCC异种移植肿瘤中引起协同抗肿瘤作用[1]。 Abemaciclib(LY2835219)(45或90mg/kg,po)在A375异种移植模型中显示出显着的肿瘤生长抑制[2]。
细胞实验 将细胞接种在96孔板中,使其粘附过夜,并用DMSO对照(0.1%v / v)或所示化合物处理72小时。使用细胞计数试剂盒根据制造商的说明书测定细胞活力和增殖。使用CompuSyn测定Abemaciclib(LY2835219)和mTOR抑制剂之间的相互作用。组合指数(CI)值1表示添加剂药物相互作用,而CI <1是协同的,CI> 1是拮抗性的。
动物实验 给6周龄BALB / c雌性裸鼠皮下注射OSC-19(1×106)细胞。当肿瘤大小达到约100mm 3时,通过肿瘤大小随机化小鼠并进行每次治疗。每个治疗组包括至少5只小鼠。每组小鼠通过每日口服管饲给予载体,Abemaciclib(LY2835219)(45mg / kg / d或90mg / kg / d),依维莫司(5mg / kg / d)或两者的组合。将Abemaciclib(LY2835219)溶于1%HEC的20mM磷酸盐缓冲液(pH2.0)中。每周两次测量肿瘤大小和体重。使用以下公式计算肿瘤体积:V =(L×W2)/ 2(L,长度; W,宽度)。在第14天对小鼠进行最后一次强饲,并在第二天处死。取出肿瘤进行Western印迹和免疫组织化学。
参考文献

[1]. Ku BM, et al. The CDK4/6 inhibitor LY2835219 has potent activity in combination with mTOR inhibitor in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016 Mar 22;7(12):14803-13.

[2]. Yadav V, et al. The CDK4/6 inhibitor LY2835219 overcomes vemurafenib resistance resulting from MAPK reactivation and cyclin D1 upregulation. Mol Cancer Ther. 2014 Oct;13(10):2253-63.

[3]. Gelbert LM, et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs. 2014 Oct;32(5):825-37.

[4]. Wu T, et al. Effect of abemaciclib (LY2835219) on enhancement of chemotherapeutic agents in ABCB1 and ABCG2 overexpressing cells in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2017 Jan 15;124:29-42.

分子式 C28H36F2N8O3S
分子量 602.699
精确质量 602.259888
PSA 137.75000
LogP 5.47050
外观性状 白色 粉末
储存条件 室温,干燥,密封