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中文名 瑞波西利
英文名 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
英文别名 7-Cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]-
LEE011A
UNII-TK8ERE8P56
ribociclib
LEE011
描述 Ribociclib (LEE011) 是高选择性的 CDK4/6 抑制剂,IC50 分别为10 nM,39 nM。
相关类别
靶点

CDK4:10 nM (IC50)

CDK6:39 nM (IC50)

体外研究 用Ribociclib(LEE011)处理一组17个神经母细胞瘤细胞系,跨越4个对数剂量范围(10到10,000nM)。在检查的17种成神经细胞瘤细胞系中,12种神经母细胞瘤细胞系中使用Ribociclib治疗显着抑制底物贴壁生长(平均IC50 = 306±68 nM,仅考虑敏感细胞系,灵敏度定义为IC50小于1μM.Ribociclib治疗两种神经母细胞瘤细胞系(BE2C和IMR5)对CDK4/6抑制具有明显的敏感性,导致细胞周期G0/G1期细胞的剂量依赖性积累。这种G0/G1停滞在Ribociclib浓度为100时显着增加nM(p = 0.007)和250 nM(p = 0.01),分别为[2]。
体内研究 携带BE2C,NB-1643(MYCN扩增,体外敏感)或EBC1(非扩增,体外抗性)异种移植物的CB17免疫缺陷小鼠每日一次用Ribociclib(LEE011; 200mg/kg)或用车辆控制。该给药策略耐受性良好,因为在任何异种移植模型中均未观察到体重减轻或其他毒性迹象。在携带BE2C或1643异种移植物的小鼠中,肿瘤生长在整个21天内显着延迟(两者,p <0.0001),尽管在治疗后恢复生长[2]。
细胞实验 细胞在35mm平板中生长24小时,用500nM Ribociclib(LEE011)处理6天,然后固定并染色过夜。然后使用Axio Observer D.1相差显微镜对细胞进行SA-β-gal成像。通过计数存在于三个单独的显微镜框架中的阳性细胞的数量,然后归一化至对照,确定SA-β-gal阳性细胞的百分比。为了评估细胞凋亡活性,将细胞一式三份接种在96孔板中,用Ribociclib(LEE011)处理,并在用Caspase-Glo 3/7处理后16小时测定胱天蛋白酶3/7活化。用SN-38处理的细胞用作阳性对照[2]。
动物实验 小鼠[2]将BE2C,NB-1643或EBC1细胞系衍生的异种移植物皮下植入CB17 SCID - / - 小鼠的右胁腹。然后将携带200-600mm 3的移植肿瘤的动物随机分配至每天用0.5mg甲基纤维素(n = 10)或载体(n = 10)中的200mg / kg Ribociclib(LEE011)口服治疗,总共21天。根据公式(π/ 6)×d2在整个治疗期间定期确定肿瘤负荷,其中d表示通过卡尺测量获得的平均肿瘤直径。
参考文献

[1]. VanArsdale T, et al. Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment. Clin Cancer Res. 2015 Jul 1;21(13):2905-10.

[2]. Rader J, et al. Dual CDK4/CDK6 Inhibition Induces Cell-Cycle Arrest and Senescence in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Nov 15;19(22):6173-82.

[3]. Olanich ME, et al. CDK4 Amplification Reduces Sensitivity to CDK4/6 Inhibition in Fusion-Positive Rhabdomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2015 Nov 1;21(21):4947-59.

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 730.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C23H30N8O
分子量 434.537
闪点 395.8±35.7 °C
精确质量 434.254272
PSA 91.21000
LogP -0.74
蒸汽压 0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率 1.723
储存条件 室温,干燥