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中文名 (2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇
英文名 [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol
英文别名 pf 543
{(2R)-1-[4-({3-Methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]phenoxy}methyl)benzyl]-2-pyrrolidinyl}methanol
2-Pyrrolidinemethanol, 1-[[4-[[3-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-, (2R)-
pf-543
cs-0869
描述 PF-543是新颖的可渗透细胞的SPHK1抑制剂,Ki值为4.3 nM。对SPHK1的选择性是SPHK2的100倍以上。
相关类别
靶点

Ki: 3.6 nM (SPHK1)[1]

体外研究 PF-543是SphK1的一种新型选择性鞘氨醇竞争性抑制剂,其抑制细胞S1P形成的效力超过DMS和SKI-2,后者是SphK常用的药理学工具。 PF-543抑制SphK1的Ki为3.6 nM,具有鞘氨醇竞争性,对SphK1的选择性超过SphK2亚型的100倍以上。在1483头头颈癌细胞中,以高水平的SphK1表达和异常高的S1P产生率为特征,PF-543使内源性S1P水平降低10倍,鞘氨醇水平成比例增加[1] 。 PF-543在体外酶测定中抑制SphK1,IC50值为2.0±0.6 nM,并且能够在20 nM浓度下抑制酶> 95%[1]。 PF-543以弯曲的构象结合,类似于结合的鞘氨醇底物所预期的但具有旋转的头部基团[2]。
体内研究 在肺动脉高压的小鼠缺氧模型中施用有效的鞘氨醇激酶1抑制剂PF-543对血管重塑没有影响但是减少了右心室肥大。给小鼠施用10mg/kg PF-543 24小时诱导肺血管中SK1表达降低[3]。
细胞实验 1483,Jurkat和U937细胞在含有PF-543或DMSO载体(0.01%)的100μL培养基中在96孔板中在37℃下在5%CO 2存在下在潮湿的培养箱中生长。使用CellTiter-Glo Assay通过量化与存在的ATP量成比例的发光来测量细胞生长和活力[1]。
动物实验 小鼠:通过尾静脉向溶解于载体(PBS)中的RB-005或PF-543(10或30mg / kg)注射两个月大的雌性小鼠(C57BL / 6J)。在给药后15分钟,30分钟,1小时,4小时,6小时和24小时通过尾静脉出血抽取20μL血液。药物浓度通过MS分析确定[3]。
参考文献

[1]. Schnute ME, et al. Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012 May 15;444(1):79-88.

[2]. Wang J, et al. Crystal Structure of Sphingosine Kinase 1 with PF-543. ACS Med Chem Lett. 2014 Oct 27;5(12):1329-33.

[3]. MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55.

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 666.0±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C27H31NO4S
分子量 465.604
闪点 356.6±31.5 °C
精确质量 465.197388
PSA 75.22000
LogP 4.16
外观性状 白色至类白色固体
蒸汽压 0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率 1.610
储存条件 -20℃