1092939-16-6

• 常用中文名：Ruxolitinib硫酸盐
• 常用英文名：Ruxolitinib (sulfate)
• CAS号：1092939-16-6
• 分子式：C₁₇H₂₀N₆O₄S
• 分子量：404.44400
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-06-13 11:32:33
• 更新时间：2024-01-02 11:54:01
• Ruxolitinib sulfate 是一种有效的 JAK1/2 抑制剂，IC₅₀ 值为 3.3 nM/2.8 nM，选择性是对 JAK3 的 130 倍。

名称

• 中文名: (betaR)-beta-环戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈硫酸盐
• 英文名: (3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propanenitrile sulfuric acid
• 英文别名: (BETAR)-BETA-CYCLOPENTYL-4-(7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOLE-1-PROPANENITRILE SULFATE; Ruxolitinib sulfate; INCB018424 INCB-018424; Ruxolitinib (sulfate); (R)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-cyclopentylpropanenitrile sulfate

物化性质

• 分子式: C₁₇H₂₀N₆O₄S
• 分子量: 404.44400
• 精确质量: 404.12700
• PSA: 166.16000
• LogP: 3.89438
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Ruxolitinib sulfate 是一种有效的 JAK1/2 抑制剂,IC50 值为 3.3 nM/2.8 nM,选择性是对 JAK3 的 130 倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2:2.8 nM (IC50)

  JAK1:3.3 nM (IC50)

  Tyk2:19 nM (IC50)

  JAK3:428 nM (IC50)

• 体外研究: Ruxolitinib硫酸盐是第一种有效的选择性JAK1/2抑制剂进入临床,IC50为3.3 nM/2.8 nM,对JAK1/2的选择性比JAK3高130倍。 Ruxolitinib有效且选择性地抑制JAK2V617F介导的信号传导和增殖,以剂量依赖性方式显着增加细胞凋亡,并且在64nM时导致Ba/F3细胞中去极化线粒体的细胞加倍。 Ruxolitinib对红细胞集落形成具有显着的效力,IC50为67 nM,并且抑制正常供体和真性红细胞增多症患者的红系祖细胞增殖,IC50值分别为407 nM和223 nM [1]。
• 体内研究: Ruxolitinib(180 mg/kg,口服,每日两次)导致第22天存活率大于90％,显着降低脾肿大和炎性细胞因子的循环水平,优先消除肿瘤细胞,导致生存期显着延长,无骨髓抑制或JAK2V617F驱动的小鼠模型中的免疫抑制作用[1]。在Ruxolitinib组中,41.9％的患者达到主要终点,而在骨髓纤维化双盲试验中安慰剂组为0.7％。 Ruxolitinib导致维持脾脏体积减少,总症状评分改善50％或更多[2]。 Ruxolitinib(15 mg每日两次)治疗使得总共28％的患者在骨髓纤维化患者的第48周脾脏体积减少至少35％,而接受最佳治疗的患者为0％。使用Ruxolitinib时,平均可触及的脾脏长度减少了56％,但是在第48周时使用最佳治疗方法增加了4％。在ruxolitinib组患者的整体生活质量指标改善并且症状减轻骨髓纤维化[3]。
• 激酶实验: 使用Sf21细胞和杆状病毒载体表达重组蛋白，并用亲和层析纯化。 JAK激酶测定使用与肽底物（-EQEDEPEGDYFEWLE）的均相时间分辨荧光测定。每种酶反应用Ruxolitinib或对照，JAK酶，500nM肽，三磷酸腺苷（ATP; 1mM）和2％二甲基亚砜（DMSO）进行1小时。 50％抑制浓度（IC50）计算为抑制50％荧光信号所需的Ruxolitinib浓度[1]。
• 细胞实验: 将细胞以2×103 /孔的白底96孔板接种，用来自DMSO原液的Ruxolitinib处理（0.2％最终DMSO浓度），并在37℃下用5％CO 2温育48小时。通过使用Cell-Titer Glo荧光素酶试剂或活细胞计数的细胞ATP测定来测量活力。将值转化为相对于载体对照的抑制百分比，并使用PRISM GraphPad [1]根据数据的非线性回归分析拟合IC 50曲线。
• 动物实验: 小鼠[1]给小鼠喂食标准啮齿动物食物并随意提供水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠105只）静脉内接种到6至8周龄雌性BALB / c小鼠中。每天监测存活率，并且死亡的垂死的老鼠被人道地杀死并且被认为已经死亡。用载体（5％二甲基乙酰胺，0.5％甲基纤维素）或Ruxolitinib处理在细胞接种后24小时内开始，每天两次通过口服强饲法。使用分析的Bayer Advia120测量血液学参数，并使用Dunnett测试[1]确定统计学显着性。
• 参考文献:

  [1]. Quintas-Cardama A, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.

  [2]. Verstovsek S, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med, 2012, 366(9), 799-807.

  [3]. Harrison C, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98.