1138549-36-6

• 常用中文名：CX-5461
• 常用英文名：CX-5461
• CAS号：1138549-36-6
• 分子式：C₂₇H₂₇N₇O₂S
• 分子量：513.614
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) DNA/RNA Synthesis 抑制剂
• 发布时间：2016-11-15 06:26:02
• 更新时间：2024-01-08 16:48:06
• CX-5461是一种有效,口服的rRNA合成抑制剂。 它在HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞中抑制RNA聚合酶I驱动的rRNA转录,IC50为142,113和54 nM。

名称

• 中文名: 2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
• 英文名: 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide
• 英文别名: UNII-3R4C5YLB9I; CS-0568; pound not CX5461 pound not CX 5461; 2-(4-methyl[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)amide; 2-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-oxo-5H-[1,3]benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide; cc-1; 5H-Benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide, 2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-oxo-; CX-5461; CX5461

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 739.9±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₇N₇O₂S
• 分子量: 513.614
• 闪点: 401.3±32.9 °C
• 精确质量: 513.194702
• PSA: 123.97000
• LogP: -0.81
• 蒸汽压: 0.0±2.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.740
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: CX-5461是一种有效,口服的rRNA合成抑制剂。 它在HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞中抑制RNA聚合酶I驱动的rRNA转录,IC50为142,113和54 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 54 nM (rRNA synthesis, MIA PaCa-2 cells), 113 nM (rRNA synthesis, A375 cells), 142 nM (rRNA synthesis, HCT-116 cells)[1]

• 体外研究: CX-5461是一种有效的口服生物可利用的Pol I介导的rRNA合成抑制剂,HCT-116的IC50为142 nM,A375的IC50为113 nM,MIA PaCa-2细胞的IC50为54 nM,对其影响很小或没有影响。 Pol II(IC50,≥25μM)。 CX-5461对DNA复制和蛋白质翻译具有适度的抑制作用。 CX-5461还表现出针对一组人癌细胞系的广泛抗增殖活性,平均EC50为147nM,但对未转化的人细胞的活力具有最小影响,EC50值为约5000nM。 CX-5461对HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞系的EC50分别为167,58和74nM。 CX-5461通过不依赖p53的过程诱导实体肿瘤癌细胞的自噬和衰老,而不是细胞凋亡[1]。来自荷瘤小鼠的Eμ-Myc淋巴瘤细胞对CX-5461非常敏感,1小时后Pol I转录的IC50为27.3nM±8.1nM,16小时后细胞死亡的IC50为5.4nM±2.1nM。 CX-5461通过Eμ-MycLymphoma细胞中的核仁应激反应激活p53 [2]。
• 体内研究: CX-5461在鼠异种移植模型中显示针对人实体瘤的抗肿瘤活性。 CX-5461(50 mg/kg,po)显示显着的MIA PaCa-2生长抑制,第31天TGI等于69％,第32天A375为79％TGI [1]。 CX-5461(50mg/kg,口服)在C57BL/6小鼠中在治疗后1小时抑制Eμ-Myc肿瘤细胞在Pol I转录中具有84％的抑制。 CX-5461还可以诱导淋巴结中肿瘤负荷的快速减少,并伴随脾脏大小减少到正常范围内[2]。
• 细胞实验: 将细胞接种在96孔板上，第二天用CX-5461的剂量反应处理96小时。使用Alamar Blue和CyQUANT测定法测定细胞活力[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]用5至6周龄的Balb / c雌性无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠进行动物实验。用无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠在右侧皮下接种100μL细胞悬浮液接种小鼠。通过卡尺分析进行肿瘤测量，并使用公式（1×w2）/ 2计算肿瘤体积，其中w =宽度，l =肿瘤的长度（mm）。将建立的肿瘤（约110-120mm 3）随机分入载体（50mM NaH 2 PO 4，pH 4.5），吉西他滨或CX-5461治疗组。肿瘤生长抑制（TGI）在研究的最后一天根据下式确定：TGI（％）= [100 - （VfD-ViD）/（VfV-ViV）×100]，其中ViV是初始平均肿瘤体积在载体治疗组中，VfV是载体治疗组的最终平均肿瘤体积，ViD是药物治疗组的初始平均肿瘤体积，VfD是药物治疗组的最终平均肿瘤体积。
• 参考文献:

  [1]. Drygin D et al. Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1418-30.

  [2]. Bywater MJ, et al. Inhibition of RNA Polymerase I as a Therapeutic Strategy to Promote Cancer-Specific Activation of p53.Cancer Cell. 2012 Jul 10;22(1):51-65.

合成路线

1138555-04-0 132664-85-8 ~87% 1138549-36-6

文献：Schwaebe, Michael K.; Ryckman, David M.; Nagasawa, Johnny Y.; Pierre, Fabrice; Vialettes, Anne; Haddach, Mustapha Tetrahedron Letters, 2011 , vol. 52, # 10 p. 1096 - 1100

881633-93-8 ~% 1138549-36-6

文献：ACS Medicinal Chemistry Letters, , vol. 3, # 7 p. 602 - 606

38496-18-3 ~% 1138549-36-6

文献：ACS Medicinal Chemistry Letters, , vol. 3, # 7 p. 602 - 606

58584-83-1 ~% 1138549-36-6

文献：ACS Medicinal Chemistry Letters, , vol. 3, # 7 p. 602 - 606

上下游产品

上游产品  4
1138555-04-0 132664-85-8 38496-18-3 58584-83-1
下游产品  0