238750-77-1

• 常用中文名：托舍多特
• 常用英文名：Tosedostat
• CAS号：238750-77-1
• 分子式：C₂₁H₃₀N₂O₆
• 分子量：406.473
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 氨肽酶
• 发布时间：2018-03-11 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 18:04:12
• Tosedostat 是一个氨肽酶抑制剂。

名称

• 中文名: 托舍多特
• 英文名: cyclopentyl (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl]amino]-2-phenylacetate
• 中文别名: ALPHA-[[(2R)-2-[(1S)-1-羟基-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]苯乙酸环戊酯; 他达拉非
• 英文别名: Tosedostat (CHR2797); Tosedostat; UNII-KZK563J2UW; Cyclopentyl (2S)-({(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl}amino)(phenyl)acetate; CHR2797-Tosedostat; CHR-2797; Benzeneacetic acid, α-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methyl-1-oxopentyl]amino]-, cyclopentyl ester, (αS)-

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₁H₃₀N₂O₆
• 分子量: 406.473
• 精确质量: 406.210388
• PSA: 124.96000
• LogP: 2.23
• 折射率: 1.566
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Tosedostat 是一个氨肽酶抑制剂。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 氨肽酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Aminopeptidase[1]

• 体外研究: 用Tosedostat(CHR-2797)处理HL-60细胞导致Stanniocalcin 2(STC2)蛋白分泌到生长培养基中的增加。 SLC7A11表达的增加可在60nM Tosedostat和早在治疗后2小时检测到。 Tosedostat在U-937和HuT 78细胞系中抑制增殖的IC 50分别为10nM和>10μM。 Tosedostat处理增加了U-937细胞中氨基酸剥夺反应(AADR)基因的表达,但在HuT 78细胞中却没有[1]。使用0.01μMTosedostat24小时后,平均MCA产量降低至未处理对照细胞的77.8％;类似地,MCA产量在1μM时降至51.3％,在5μM时降至38.5％,在10μMTosedostat时降至35.3％[2]。
• 体内研究: Tosedostat(CHR-2797)在啮齿动物癌症模型中作为体内抗癌剂具有活性,并且在两种模型中显示出剂量-反应关系。当治疗前肿瘤负荷较高时,Tosedostat的作用不太明显[1]。
• 激酶实验: 将细胞以4×104 / mL的密度接种，培养24小时，然后用0.06至6μM的Tosedostat（CHR-2797）处理24小时。处理后，用PBS洗涤5×10 4个细胞，并接种在含有Tosedostat的100μLCys/ Met-free RPMI 1640中，补充有10％透析的FBS。加入1.5μCi[35S] Cys / Met（> 1,000Ci / mmol），并在37℃下继续孵育1小时。将细胞捕获到96孔GF / B滤板上并用PBS洗涤两次，然后用10％冰冷的三氯乙酸（TCA）在4℃下沉淀1小时。将沉淀的蛋白质用冰冷的10％TCA洗涤四次并空气干燥1小时。加入UltimaGold闪烁混合物，并使用闪烁计数器[1]混合1小时，然后进行闪烁计数。
• 细胞实验: 洗涤白血病细胞并悬浮在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中。将100μL细胞悬浮液（1×105细胞/ mL）与100μLTosedostat（CHR-2797）（0.01至10μM）和200μML-丙氨酸4-甲基 - 香豆酰-7-酰胺（ala-MCA）混合）在96孔板中一式两份。通过检测由细胞氨肽酶（激发355nm，发射460nm）裂解ala-MCA释放的荧光7-氨基-4-甲基香豆素（MCA）来测量氨肽酶活性[2]。
• 动物实验: 在该研究中使用NOD / SCID IL2R gammanull小鼠的繁殖群体。将小鼠在右侧皮下接种50μLRPMI-1640和50μLMatrigelTM基底膜基质生长因子减少的2×106H929骨髓瘤细胞。将小鼠分成以下四个治疗组（每组10只动物）：未治疗，Tosedostat 75mg / kg，CHR-3996 30mg / kg和Tosedostat 75mg / kg伴随CHR-3996 30mg / kg。在肿瘤细胞接种后4天开始每天通过腹膜内注射施用Tosedostat。每隔一天进行最长垂直肿瘤直径（长度）和宽度的卡尺测量以估计肿瘤体积[3]。
• 参考文献:

  [1]. Krige D, et al. CHR-2797: an antiproliferative aminopeptidase inhibitor that leads to amino acid deprivation in human leukemic cells. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6669-79.

  [2]. Jenkins C, et al. Aminopeptidase inhibition by the novel agent CHR-2797 (tosedostat) for the therapy of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2011 May;35(5):677-81.

  [3]. Smith EM, et al. The combination of HDAC and aminopeptidase inhibitors is highly synergistic in myeloma and leads to disruption of the NFκB signalling pathway. Oncotarget. 2015 Jul 10;6(19):17314-27.