254964-60-8

• 常用中文名：他喹莫德
• 常用英文名：Tasquinimod
• CAS号：254964-60-8
• 分子式：C₂₀H₁₇F₃N₂O₄
• 分子量：406.355
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) HDAC 抑制剂
• 发布时间：2018-05-13 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 20:28:49
• Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。

名称

• 中文名: 他喹莫德
• 英文名: 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide
• 英文别名: UNII-756U07KN1R; ABR-215050; N-methyl-N(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamide; 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-quinolinecarboxamide; Tasquinimod [INN]; 3-Quinolinecarboxamide, 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-; ABR 215050; 4-Hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide; Tasquinimod; 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquino line-3-carboxamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 501.5±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₁₇F₃N₂O₄
• 分子量: 406.355
• 闪点: 257.1±30.1 °C
• 精确质量: 406.114044
• PSA: 71.77000
• LogP: 2.63
• 外观性状: white solid
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.606
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HDAC4:10-30 nM (Kd)

• 体外研究: Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。 Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30 nM的Kd进行变构结合,这导致抑制N-CoR/HDAC3的共定位,从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子(例如HIF-1α)的脱乙酰化。 。当骨髓来源的抑制细胞分化时,TAM分泌血管生成因子如VEGF,FGF,TNF-α和TGF-β。 Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成,因为抑制S100A9/TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDAC4/N-CoR/HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化,MDSCs抑制其分化为TAMs [1]。 Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺,与HDAC4和S100A9在癌症和浸润宿主细胞中的高亲和力结合,在受损的肿瘤微环境中抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod,TSP1 mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外,暴露72小时后,TSP1 mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高,表明Tasquinimod诱导的TSP1 mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平(即50-100μM)下,mRNA水平在72小时下降,表明在这些浓度下额外的药物作用。 Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1 mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加,如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加,检测到的细胞培养基中细胞外TSP1的积累也是统计学上显着的(p <0.05)。 TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的,并且在10μM暴露于Tasquinimod 24小时后可以清楚地检测到。此外,TSP1 mRNA水平由Tasquinimod在激素不敏感细胞系LNCaP19中以10μM诱导,但在DU145细胞中不诱导[3]。
• 体内研究: 当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠(即C57B1/6J或无胸腺裸鼠)0.1-30mg/kg(即0.2-74μmoles/ kg)时,Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。 Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50％的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0 mg/kg/d(即0.24-2.40μmoles/ kg /天),相对于一系列(n> 5)免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg/kg /天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生> 80％的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制(p <0.05)[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。在接种后第7天开始以1mg/kg /天和10mg/kg /天暴露于Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比,1 mg/kg /天和10 mg/kg /天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低(p <0.001),说明Tasquinimod的抗肿瘤作用[3]。
• 细胞实验: 两种人前列腺癌细胞系，CWR-22RH和LNCaP（ATCC）都是雄激素非依赖性的，但仍然对雄激素刺激生长敏感，表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于Tasquinimod（0.1-100μM）后，还测试了激素非依赖性细胞系LNCaP19和DU145的TSP1诱导。 CWR-22RH，LNCaP和DU145在含有10％FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI培养基1640中生长，而LNCAP19在含有10％无激素（RDCC）FCS的RPMI培养基中培养[3]。
• 动物实验: 小鼠[3] Nude BALB / c小鼠用于皮下植入人前列腺肿瘤细胞LNCaP和CWR-22RH。在整个实验过程中每周两次用微量计测量肿瘤生长，并且在实验终止的当天通过重量测量最终肿瘤负荷。在接种后第7天开始以1mg / kg /天和10mg / kg /天（通过饮用水口服给药）的Tasquinimod分布。
• 参考文献:

  [1]. Isaacs JT, et al. Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment. Cancer Res. 2013 Feb 15;73(4):1386-99.

  [2]. Isaacs JT, et al. Anti-cancer potency of tasquinimod is enhanced via albumin-binding facilitating increased uptake in the tumor microenvironment. Oncotarget. 2014 Sep 30;5(18):8093-106.

  [3]. Olsson A, et al. Tasquinimod (ABR-215050), a quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, modulates the expression of thrombospondin-1 in human prostate tumors. Mol Cancer. 2010 May 17;9:107.

合成路线

22864-65-9 248282-18-0 ~66% 254964-60-8

文献：Active Biotech AB Patent: EP1095021 B1, 2003 ; Location in patent: Page/Page column 9 ;

1354639-61-4 22864-65-9 ~98% 254964-60-8

文献：ACTIVE BIOTECH AB; BOCK, Lillemor Maria; HOLMBERG, Paer Henning; JANSSON, Karl-Erik Patent: WO2012/4338 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 13; 16 ;

22864-65-9 248282-13-5 ~60% 254964-60-8

文献：Joensson, Stig; Andersson, Gunnar; Fex, Tomas; Fristedt, Tomas; Hedlund, Gunnar; Jansson, Karl; Abramo, Lisbeth; Fritzson, Ingela; Pekarski, Olga; Runstroem, Anna; Sandin, Helena; Thuvesson, Ingela; Bjoerk, Anders Journal of Medicinal Chemistry, 2004 , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088

53600-33-2 ~% 254964-60-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088

67765-42-8 ~% 254964-60-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088

91105-97-4 ~% 254964-60-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088

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