| 描述 |
IHMT-MST1-58是一种高效、选择性哺乳动物和口服活性STE20样蛋白1激酶(MST1)抑制剂,IC50值为23 nM。IHMT-ST1-58可用于1/2型糖尿病的研究[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
MST1:23 nM (IC50)
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| 体外研究 |
IHMT-MST1-58(化合物19)对MST1表现出良好的活性,IC50值为23 nM[1]。IHMT-MST1-58(1μM)对MST1表现出较强的抑制活性(IC50=23 nM),对MST2表现出较弱的活性(IC50=652 nM)。但即使在10μM(IC50>10μM)时,对NEK3也没有活性[1]。IHMT-MST1-58(1μM)显示出与MST1的强结合亲和力,与MST2的弱结合亲和力(Kd值为240 nM和2.7μM[1])。IHMT-MST1-58(0.1-10μM；1-2小时)在体外抑制MST1的磷酸化[1]。IHMT-MST1-58(0.03、0.1和0.3μM；48小时)显示出β细胞对炎症细胞因子造成的损伤具有显著的保护作用[1]。Western Blot分析[1]细胞系：HepG2肝细胞、RAW264.7、RPE1和HL7702细胞；INS-1和RIN-m5F细胞株浓度：0-10μM孵育时间：2 h(HepG2肝细胞、RAW264.7、RPE1和HL7702细胞)结果：在所有四种细胞株中均以剂量依赖性方式抑制H2O2刺激的MOB1磷酸化和MST1/2自磷酸化。抑制HepG2细胞中LATS1(T1079)和YAP(S127)的磷酸化。在两种细胞系中均表现出强烈抑制MST1磷酸化及其下游MOB1自动磷酸化的剂量依赖性。
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| 体内研究 |
在STZ诱导的T1D/T2D小鼠模型中,IHMT-ST1-58(化合物19)(p.o,50 mg/kg/天,QD)与二甲双胍联合使用导致空腹血糖下降,显示β细胞的保护作用,并降低血红蛋白A1c水平[1]。不同物种(静脉注射或口服；1 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg)的IHMT-ST1-58药代动力学参数[1]。小鼠-大鼠-比格犬参数i.v.(1 mg/kg)p.o.(10 mg/kg)i.v.417 F(%)-110.8-73.3±40.1-106.5±20.9动物模型：小鼠[1]剂量：50mg/kg给药：口服,单次结果：参数血浆胰腺Cmax(ng/mL)3990±390 12216±1509 AUC0-t(ng/mL*h)13621±2127 51394±10098 Cl(mL/h/kg)3734±641 996±189动物模型：T1D小鼠模型和T2D小鼠模型[1]剂量：50mg/kg给药：p.o,50mg/kg/天,QD结果：降低FBG水平,改善摄入量和耗水量,具有较低的糖化血红蛋白和良好的抗糖尿病作用,改善了胰岛的组织结构。动物模型：小鼠、Sprague-Dawley大鼠和比格犬[1]剂量：1 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg给药：静脉注射和口服结果：在不同物种中显示出可接受的药代动力学特性。
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| 参考文献 |
[1]. Yun Wu, et al. Discovery of IHMT-MST1-58 as a Novel, Potent, and Selective MST1 Inhibitor for the Treatment of Type 1/2 Diabetes. J Med Chem. 2022 Sep 8;65(17):11818-11839
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