| 描述 |
CDK4/6-IN-10是一种有效、选择性和口服活性的CDK4和CDK6抑制剂,IC50s分别为22 nM和10 nM。CDK4/6-IN-10具有抗肿瘤活性。CDK4/6-IN-10在多发性骨髓瘤(MM)的研究中具有潜力【1】。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
CDK4:22 nM (IC50)
CDK6/cyclinD1:10 nM (IC50)
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| 体外研究 |
CDK4/6-IN-10(复合物32)(1µM)显示激酶选择性,CDK4和CDK6的IC50分别为22 nM和10 nM【1】。CDK4/6-IN-10(72小时)显示出抗增殖活性(RPMI-8226、U266、K562、HL-60、22RV1、HEK-293细胞的GI50s分别为2.028、5.802、2.286、2.238、1.526、11.381µM)[1]。CDK4/6-IN-10(0,1.5,3,6µM,24小时)以浓度依赖性方式诱导细胞周期停滞在G1期【1】。CDK4/6-IN-10(0、1、2、3µM,24小时)以浓度依赖性方式诱导RPMI-8226细胞凋亡【1】。CDK4/6-IN-10(0、1.5、3、6µM、24小时)通过降低p-RB、c-MYC和BCL-2的表达水平来降低CDK4/6活性【1】。细胞增殖试验【1】细胞系：RPMI-8226、U266、K562、HL-60、22RV1、HEK-293细胞浓度：孵育时间：72小时结果：显示抗增殖活性(RPMI-8226、U266、K562、HL-60、22RV1、HEK-293细胞的GI50s分别为2.028、5.802、2.286、2.238、1.526、11.381µM)。细胞周期分析【1】细胞系：RPMI-8226细胞浓度：0、1.5、3、6µM培养时间：24小时结果：细胞以浓度依赖性方式阻滞在G1期。凋亡分析【1】细胞系：RPMI-8226细胞浓度：0、1.5、3、6µM孵育时间：24h结果：通过降低p-RB、c-MYC和BCL-2的表达水平,降低CD4/K活性。
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| 体内研究 |
CDK4/6-IN-10(1000、5000、10000 mg/kg；p.o.)显示LD50远远高于10000 mg/kg的安全性状况【1】。CDK4/6-IN-10(10 mg/kg；p.o.)显示SD大鼠的口服生物利用度(F=51%)[1]。CDK4/6-IN-10(100200毫克/千克；口服,每天一次,共19天)显示出抗肿瘤效力和良好的安全性【1】。CDK4/6-IN-10在大鼠体内的药代动力学参数【1】。公司管理。Cmax(ng/mL)AUC0-t(h·ng/mL)MRT0-t(h)Tmax(h)t1/2(h)CL(mL/h/kg)F(%)32静脉注射355 960 5.9 0.033 8.9 641-p.o.257 4878 12.8 10.7>24 524 51 Spragueedawley大鼠,10 mg/kg,p.o.动物模型：ICR小鼠【1】剂量：1000、5000、10000 mg/kg给药：p.o.结果：LD50远远高于10000 mg/kg的安全性。动物模型：SpragueeDawley大鼠【1】剂量：10 mg/kg给药：p.o。结果：显示口服生物利用度(F=51%)。动物模型：BALB/c裸鼠(6-8周)(MM异种移植模型)[1]剂量：100、200 mg/kg给药：p.o.,每天1次,19天结果：显示出抗肿瘤效力和良好的安全性。
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| 参考文献 |
[1]. Yuan K, et al. Discovery of novel and orally bioavailable CDK 4/6 inhibitors with high kinome selectivity, low toxicity and long-acting stability for the treatment of multiple myeloma. Eur J Med Chem. 2022; 228:114024.
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