2097938-59-3

• 常用中文名：Lerociclib dihydrochloride
• 常用英文名：Lerociclib dihydrochloride
• CAS号：2097938-59-3
• 分子式：C₂₆H₃₆Cl₂N₈O
• 分子量：547.523
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 CDK
• 发布时间：2018-11-18 12:59:27
• 更新时间：2024-01-31 19:06:13
• Lerociclib (G1 T38) dihydrochloride 是一种有效的选择性 CDK4/CDK6 抑制剂,抑制 CDK4/CyclinD1 和 CDK6/CyclinD3,IC50 值分别为 1 nM 和 2 nM。

名称

• 中文名: Lerociclib dihydrochloride
• 英文名: G1T38 Dihydrochloride
• 英文别名: Spiro[cyclohexane-1,9'(6'H)-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one, 7',8'-dihydro-2'-[[5-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-2-pyridinyl]amino]-, hydrochloride (1:2); 2'-{[5-(4-Isopropyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one dihydrochloride; G1T38 Dihydrochloride

物化性质

• 分子式: C₂₆H₃₆Cl₂N₈O
• 分子量: 547.523
• 精确质量: 546.238892
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: Lerociclib (G1 T38) dihydrochloride 是一种有效的选择性 CDK4/CDK6 抑制剂,抑制 CDK4/CyclinD1 和 CDK6/CyclinD3,IC50 值分别为 1 nM 和 2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Cdk4/cyclin D1:1 nM (IC50)

  cdk6/cyclin D3:2 nM (IC50)

  CDK9/Cyclin T:28 nM (IC50)

  CDK5/p35:832 nM (IC50)

  Cdk5/p25:1.2 μM (IC50)

  cdk2/cyclin A:1.5 μM (IC50)

  CDK2/cyclinE:3.6 μM (IC50)

  CDK1/cyclinB1:2.4 μM (IC50)

  CDK7/Cyclin H/MAT1:2.4 μM (IC50)

• 体外研究: 在CDK家族中,Lerocyclib对CDK9 /细胞周期蛋白T的选择性最低,在生化IC50下CDK4 /细胞周期蛋白D1和CDK9 /细胞周期蛋白T之间约30倍。 Lerociclib在CDK4/6依赖性细胞中产生强烈且持续的G1停滞,EC50为~20nM。当用G1T38处理CDK4/6依赖性WM2664细胞24小时时,观察到细胞周期G1期细胞的剂量依赖性增加。这种阻滞维持在300 nM,超过生化IC50的300倍。与载体对照相比,用30-1000nM的Lerociclib处理24小时的WM2664细胞表现出对RB磷酸化的完全抑制。用G1T38处理在处理后1小时内减少RB磷酸化,并在处理后16小时产生几乎完全抑制RB磷酸化。 G1T38在多种肿瘤细胞系中产生强烈的增殖抑制作用,包括乳腺癌,黑色素瘤,白血病和淋巴瘤,EC50浓度低至23 nM [1]。
• 体内研究: 在该HER2 +乳腺癌模型中,用Lerociclib处理的小鼠在治疗21天后引起8％肿瘤消退,而对照动物在相同治疗期间肿瘤负荷增加577％。与溶媒处理的小鼠相比,在MCF7异种移植模型中,每天用100mg/kg的Lerociclib或palbociclib治疗显示10天内肿瘤消退。处理27天后,在10,50和100mg/kg Lerociclib组中观察到肿瘤生长抑制(分别为约12％,74％和90％抑制)。每日口服palbociclib治疗分别在10,50和100mg/kg剂量组中引起18％,66％和87％的肿瘤生长抑制。有趣的是,在50 mg/kg时,Lerociclib比palbociclib显着更有效。当在50mg/kg剂量下比较Lerocyclib和palbociclib时,在ER + ZR-75-1乳腺癌异种移植模型中观察到类似的结果。 Lerociclib处理的小鼠表现出77％的TGI,总体上有60％的肿瘤生长延迟,证明单独的Lerociclib在这种NSCLC肿瘤模型中非常有效[1]。
• 细胞实验: 将SupT1，Daudi，MCF7，ZR-75-1，A2058，WM2664和H69细胞以每孔1000个细胞接种; MV-4-11和BV173细胞以每孔4000个细胞接种;将Tom-1细胞以每孔8,000个细胞接种;将NALM-1细胞以每孔20,000个细胞接种在Costar 3903 96孔板中。 24小时后，向板中加入Lerociclib，剂量浓度为10μM至1nM。在4或6天后测定细胞活力。在BioTek Synergy2多模板读数器上处理平板，并使用GraphPad Prism 5统计软件分析数据[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]雌性MMTV-NEU小鼠用于测试Lerociclib（100mpk，含药饮食）的功效。在治疗时，评估身体组成并记录体重测量值（以克为单位）并用作总毒性的量度。向雌性裸鼠植入NSCLC PDX CTG0159肿瘤。然后将小鼠随机分入治疗组，并且一旦肿瘤达到落在150-300mm 3范围内的体积就开始给药。口服给予100mg / kg Lerociclib或载体连续28天。雌性NCI Ath / nu小鼠植入H1975 NSC肺腺癌模型。一旦肿瘤达到平均大小100-150mm 3，将小鼠随机分入治疗组。每天口服给予小鼠阿法替尼（20mg / kg），厄洛替尼（70mg / kg）或Lerociclib（50或100mg / kg），作为单一药剂或组合（Lerociclib +厄洛替尼或Lerociclib + Afatinib）持续时间这项研究。每周两次测量所有肿瘤直至小鼠达到1500mm 3的肿瘤负荷。
• 参考文献:

  [1]. Bisi JE, et al. Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42343-42358.